Ubiquitination-mediated regulation of development and tissue homeostasis

Abstract

5 Abstrakt Ubiquitinace je základním mechanismem řídícím proteomickou dynamiku, avšak její role ve vývoji a homeostáze tkání zůstává velmi málo prozkoumaná. V této disertační práci mapuji expresi Cullin-RING ubiquitin ligáz (CRLs) ve vyvíjející se mandibule a popisuji dříve neznámou funkci CRL4-Cop1 komplexu během časné odontogeneze, kde moduluje FGF signalizaci a ovlivňuje výslednou morfologii zubní korunky. Tyto poznatky odhalují evolučně konzervovanou strategii dynamického vyladění klíčových morfogenetických drah skrz kontrolu proteinové stability. Rovněž zde popisuji další tkáňově specifické funkce CRL4 v organogenezi včetně procesu uzavírání patra nebo morfogeneze slinných žlaz. Vedle CRLs, nejpočetnější skupiny ubiquitin ligáz, také adresuji vývojové role ubiquitinem řízených DDI endoproteáz - popisuji přispění Ddi2 k časně embryonální metabolické rovnováze a kooperativní funkci Ddi1 a ubiquitin ligázy Ube3a v pozdějším vývoji mozku. Ubiquitinace pak zajišťuje tkáňové ekvilibrium i postnatálně, jak je ukázáno na příkladu rolí CRL4-Cop1 a Huwe1 během obnovy střevního epitelu, kde jejich vzájemná regulace brání kancerogenezi. V souhrnu tato práce zasazuje ubiquitinaci do rámce dynamické a kontextuální vrstvy biologické kontroly, která integruje molekulární signalizaci, metabolismus a determinaci...

4 Abstract Ubiquitination is a fundamental mechanism controlling proteome dynamics, yet its roles in development and tissue homeostasis remain insufficiently explored. In this doctoral thesis, I map the expression of Cullin-RING ubiquitin ligases (CRLs) in the developing mandible and identify a previously unrecognized function of the CRL4-Cop1 complex during early odontogenesis, where it modulates FGF signaling and affects final morphology of the tooth crown. These findings reveal an evolutionarily conserved strategy for the dynamic fine-tuning of key morphogenetic pathways through control of protein stability. In addition, I describe further tissue-specific functions of CRL4 in organogenesis, including its involvement in palate closure or salivary gland morphogenesis. Beyond CRLs - the largest subgroup of classical ubiquitin ligases - I also address the developmental roles of ubiquitin- directed DDI endoproteases, demonstrating the contribution of Ddi2 to early embryonic metabolic balance and the cooperative function of Ddi1 and the ubiquitin ligase Ube3a in later brain development. Postnatally, ubiquitination continues to safeguard tissue equilibrium, as illustrated here by the roles of CRL4-Crbn and Huwe1 in intestinal epithelial renewal, where their crosstalk restrains tumorigenesis. Together, this work...