The role of JAK/STAT pathway in the cardioprotective phenotype induced by mild cold

Abstract

Mírná chladová aklimace je v poslední době zkoumána jako jedna z možností prevence kardiovaskulárních onemocnění, s důrazem na ischemicko-reperfúzní poškození. Naše výzkumná skupina nedávno popsala kardioprotektivní účinek krátkodobé (1-10 dní; 9 řC) a dlouhodobé mírné aklimace na chlad (5 týdnů; 9 řC; CA) a stejný účinek přetrvávající 2 týdny po ukončení aklimace (CAR). Každý z protokolů vyvolává odlišný protektivní fenotyp. Kardioprotektivní účinek krátkodobé CA iniciuje akutní imunitní a metabolickou odpověď, zatímco kardioprotekce pomocí CAR je způsobena signální drahou β2-adrenoceptor/Gi/AKT. Molekulární ochranné mechanismyběhemdlouhodobé CAzůstávají nejasné.Na základěnašeho předchozího výzkumu předpokládáme, že kardioprotekce vyvolaná CA by mohla být řízena signální dráhou JAK/STAT (SAFE). Pro ověření hypotézy byl chladově aklimovaným potkanům podán po dobu tří dnů před ukončením aklimace specifický inhibitor JAK2 dráhy, AG490. Aplikace inhibitoru AG490 zcela zrušila zvýšenou odolnost srdce proti infarktu vyvolanou chladovou aklimací, stejně jako zrušila zvýšenou odolnost mitochondrií proti vápníkovému přetížení a následnému otevření mitochondriální póru mPTP. Inhibice JAK2 navíc zvrátila chladem indukovanou zvýšenouexpresi IL-6, který jeprimárním aktivátorem STAT3, a eliminovala sníženou...

Cold-acclimation became one of the possibilities of preventive intervention of ischemia- reperfusion injury. Recently, we described a cardioprotective effect short-term (1-10 days; 9 řC) and long-term mild cold acclimation (5 weeks; 9 řC; CA) and the same effect persisting 2 weeks after recovery (CAR). Each of these protocols exhibits different cardioprotective phenotype. Cardioprotective effect of short-term CA which initiates acute immune and metabolic shift, while CAR relies on activity of salvage β2-adrenoceptor/Gi/AKT pathway. The molecular protective mechanisms during long-term CA remain elusive. Based on our previous research, we propose that CA-induced cardioprotection might be driven by the JAK/STAT (SAFE) pathway. To investigate this, rats exposed to CA were treated with the JAK2 inhibitor AG490 for 3 days prior to experimental endpoints. Administering AG490 completely abolished the CA-elicited reduction in infarct size and reversed the improved resilience of mitochondria to calcium overload and followed permeability transition pore (mPTP) opening. Furthermore, JAK2 inhibition reversed the CA-induced upregulation of IL-6, the primary STAT3 activator, and eliminated the protective downregulation of pro-apoptotic p38 MAPK. Microscopic analysis revealed dynamic, compartment-specific...