Lipid-transportní proteiny

Abstract

Individual cellular organelles possess characteristic lipid compositions that define their identity. These distinct compositions must be maintained to ensure the functional specialization of cellular compartments. However, continuous membrane exchange - particularly through vesicular transport - tends to erode these compositional differences. Cells therefore rely on coordinated mechanisms of lipid synthesis, modification, metabolism and transport to preserve organelle-specific lipid distributions. A central component of this regulation is non-vesicular lipid transport mediated by lipid-transfer proteins, which selectively extract lipids from donor membranes, shield them from the aqueous cytosol, and deliver them to defined acceptor membranes. This doctoral thesis investigates the molecular and biophysical principles governing non-vesicular lipid transport, focusing on oxysterol- binding protein-related proteins (ORPs) - specifically yeast Osh6 and mammalian ORP8 - as well as on phosphatidylinositol transfer protein α (PITPα). Osh6 and ORP8 are members of the ORP family that localize to endoplasmic reticulum-plasma membrane contact sites. They contribute to lipid homeostasis by exchanging phosphatidylserine from the endoplasmic reticulum for phosphatidylinositol 4- phosphate from the plasma membrane...

Jednotlivé buněčné membrány mají odlišné složení, které je specifické pro dané organely a určuje jejich identitu. Toto charakteristické složení zajišťuje specifické funkce daných organel, a musí proto být udržováno. Neustálý membránový transport a výměna membránového materiálu, zejména prostřednictvím vezikulárního transportu, však tyto rozdíly narušují. Buňky proto využívají mechanismy, jako je syntéza lipidů, jejich metabolismus a transport, a koordinují je tak, aby bylo složení jednotlivých membrán zachováno. Klíčovou složkou této regulace je transport lipidů, který není zprostředkován váčky, ale proteiny, které přenášejí lipidy mezi membránami. Tyto lipidové přenašeče (lipid- transportní proteiny) extrahují vybrané lipidy z membrán, chrání je před polárním prostředím cytosolu a transportují je do určitých cílových membrán. Tato dizertační práce se zabývá molekulárními a biofyzikálními principy, které řídí nevezikulární transport lipidů, a zaměřuje se na proteiny příbuzné oxysterol-vazebným proteinům (ORP), konkrétně na kvasinkový Osh6 a savčí ORP8, a dále na protein přenášející fosfatidylinositol PITPα. Proteiny Osh6 a ORP8 se v buňce nacházejí v místech, kde je plazmatická membrána a membrána endoplazmatického retikula v těsném kontaktu. V těchto místech přenášejí fosfatidylserin z...