STAT3 signalizace a m6A RNA modifikace jako modulátory cirkadiánních rytmů a neuroimunitní signalizace v SCN

Abstract

The circadian system organizes physiological processes over a 24-hour period. In mammals, the central pacemaker of circadian rhythms is located in the suprachiasmatic nuclei (SCN) of the hypothalamus. At the cellular level, circadian rhythmicity is mediated by molecular clocks composed of transcription-translation feedback loops of clock genes and their protein products. These molecular clocks regulate gene expression at multiple levels and temporally coordinate a wide range of cellular processes, including immune signaling in the central nervous system. The transcription factor STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3) regulates cellular processes related to immune responses, energy metabolism, and cell proliferation and differentiation. In the SCN, STAT3 is predominantly localized in astrocytes, where it is activated by inflammatory stimuli depending on the timing of exposure. Its basal expression is also under circadian control. Another important regulatory layer is provided by the epitranscriptomic RNA modification N6 -methyladenosine (m6A), which dynamically influences mRNA stability, splicing, and translation. The protein FTO (fat mass and obesity-associated protein) is the main m6A demethylase, and its activity has been associated with adaptive processes in the brain,...

Cirkadiánní systém zajišťuje organizaci fyziologických procesů v průběhu 24 hodin. Centrálním pacemakerem cirkadiánních rytmů u savců jsou suprachiasmatická jádra (SCN) hypotalamu. Na buněčné úrovni je cirkadiánní rytmicita zprostředkována molekulárními hodinami tvořenými transkripčně-translačními zpětnovazebnými smyčkami hodinových genů a jejich proteinových produktů. Tyto molekulární hodiny regulují genovou expresi na mnoha úrovních a časově koordinují široké spektrum buněčných procesů, včetně imunitní signalizace v centrálním nervovém systému. Transkripční faktor STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3) se podílí na řízení imunitní odpovědi, energetického metabolismu a buněčné proliferace a diferenciace. V SCN je STAT3 lokalizován v astrocytech, kde je aktivován zánětlivým stimulem v závislosti na době jeho aplikace. Časově řízená je také jeho bazální exprese. Další významnou úroveň regulace představuje epitranskriptomická modifikace N6 -metyladenosin (m6A), která dynamicky ovlivňuje stabilitu, splicing a translaci mRNA. Hlavní m6A demetylázou je protein FTO (fat mass and obesity-associated protein), jehož aktivita je spojována s adaptivními procesy v mozku, včetně reakce na imunitní stimulaci. Ačkoliv byla popsána obousměrná interakce mezi m6A modifikací a cirkadiánním...