Metabolic switch in liver regeneration

Abstract

(CZ) Játra mají mimořádnou schopnost regenerace po poškození nebo chirurgické resekci. Tento regenerační proces je klíčový pro obnovení jejich funkce a udržení homeostázy. Dráha de novo syntézy pyrimidinů hraje významnou roli v buněčné proliferaci, protože poskytuje prekurzory nukleových kyselin; její úloha při regeneraci jater však zatím není dobře pochopena. Předchozí studie naší laboratoře prokázaly významnou úlohu de novo syntézy pyrimidinů při tvorbě nádorů, kde rakovinné buňky s dysfunkčními mitochondriemi získávají celé mitochondrie s jejich DNA horizontálním mitochondriálním transportem z okolního stromatu, aby obnovily respiraci. Tato mitochondriální respirace je úzce propojena s dráhou de novo syntézy pyrimidinů, protože je nezbytná pro přeměnu dihydroorotátu na orotát, reakci katalyzovanou enzymem dihydroorotátdehydrogenáza (DHODH). V této studii jsme si proto stanovili za cíl prozkoumat roli de novo syntézy pyrimidinů při regeneraci jater, abychom objasnili její význam pro rychlý průběh buněčného cyklu. Vytvořili jsme myší model regenerace jater provedením parciální hepatektomie levého laterálního laloku, což odpovídá přibližně 35 % objemu jater. Naše výsledky ukazují, že inhibice DHODH pomocí specifického inhibitoru BAY-2402234 potlačuje aktivitu enzymu, čímž snižuje de novo syntézu...