DDI2-NRF1 axis in regulation of proteotoxic stress

Abstract

Transkripční faktor NRF1 (NFE2L1), člen rodiny cap'n'collar transkripčních faktorů, je klíčovým regulátorem zajišťujícím udržení buněčné homeostázy a orgánové integrity, zejména během vývoje či při vystavení buněk stresovým podmínkám. NRF1 je zároveň odpovědný za koordinovanou expresi genů kódujících všechny podjednotky 26S proteasomu v reakci na jeho sníženou aktivitu. Tento mechanismus hraje zásadní roli například při léčbě inhibitory proteasomu, které se úspěšně využívají u mnohočetného myelomu a lymfomu plášťových buněk, avšak jejich účinnost je často omezena rozvojem rezistence. Bylo také prokázáno, že NRF1 podporuje buněčnou proliferaci, podílí se na metabolickém přeprogramování a zároveň tlumí proteotoxický stres, který vzniká v důsledku vysoké mutační zátěže nádorových buněk. Naopak narušený katabolický obrat proteinů je spojen s mnoha neurodegenerativními onemocněními. Lepší pochopení regulace transkripčního faktoru NRF1 a jeho klíčového proteolytického aktivátoru DDI2, tzv. DDI2-NRF1 osy, v kontextu degradace proteinů prostřednictvím ubikvitin-proteasomového systému a autofágie, je proto zásadní pro vývoj nových terapeutických přístupů proti těmto onemocněním. Na základě rešerše preklinických studií a patentových přihlášek jsem se v této práci zaměřil na vývoj metod pro velkokapacitní...

Nuclear factor-erythroid 2-like bZIP factor 1 (NFE2L1, also known as NRF1), a member of the cap'n'collar family of transcription factors, is a crucial regulator that mediates adaptive responses to various cellular stresses and helps maintain homeostasis and organ integrity during development. Under proteasome inhibitor treatment, NRF1 switches on the coordinated expression of 26S proteasome subunit genes in a concerted manner, a phenomenon also known as the "proteasome bounce-back" response, which is especially significant in multiple myeloma. This adaptive response often leads to resistance against proteasome inhibitors. NRF1 also supports cell proliferation, metabolic reprogramming, and buffering of high proteotoxic stress, which is typical for various malignancies. Conversely, impaired protein degradation in neural tissues is associated with numerous neurodegenerative diseases. Therefore, better understanding the functional mechanisms of NRF1-mediated signalling and its proteolytic activator DDI2, collectively referred to as the DDI2-NRF1 axis, in regulating protein degradation through the ubiquitin-proteasome system and autophagy is essential for the development of novel strategies to prevent and treat these disorders. Therefore, potential regulators of NRF1 may hold unique potential for...