Targeting cellular metabolism of mesenchymal stem cells in metabolic bone diseases

Abstract

1 Abstrakt Obezita představuje systémové metabolické onemocnění, při němž chronický nadbytek živin narušuje buněčnou energetickou rovnováhu a redoxní signalizaci. Mezenchymální stromální buňky kostní dřeně (bone marrow stromal cells, BMSCs) jsou základní buněčnou populací zajišťující remodelaci a obnovu kostní tkáně prostřednictvím diferenciace na osteoblasty, adipocyty a chondrocyty. Jejich diferenciační potenciál úzce souvisí s metabolickým a redoxním stavem, které jsou v podmínkách obezity výrazně narušeny. Porucha těchto regulačních mechanismů vede k oslabení osteogeneze, rozvoji tukové tkáně v kostní dřeni (bone marrow adipose tissue, BMAT) a ke zhoršení kvality kostí. Pochopení toho, jak obezogenní prostředí ovlivňuje metabolismus BMSCs a jak lze tyto změny cíleně ovlivnit, je klíčové pro vývoj nových strategií zaměřených na zachování integrity kostí při metabolických onemocněních. Tato disertační práce se zabývá vlivem metabolické a redoxní regulace na funkci BMSCs v modelu obezity navozené dietou s vysokým obsahem tuků (high-fat diet, HFD) a kombinuje přístupy zaměřené na vnitřní buněčné mechanismy i na vnější nutriční faktory. V první části byly popsány metabolické charakteristiky BMSCs ve srovnání s mezenchymálními buňkami pocházejícími z tukové tkáně (adipose tissue-derived stem cells, AT-MSCs) a...

Obesity represents a systemic metabolic disorder in which chronic nutrient excess disrupts cellular energy homeostasis and redox signaling. Within the bone marrow (BM), bone marrow stromal cells (BMSCs) act as central regulators of skeletal maintenance through their ability to differentiate into osteoblasts, adipocytes, and chondrocytes. Their differentiation potential is tightly linked to cellular metabolic and redox state, both of which become perturbed in obesity. Dysregulation of these pathways results in impaired osteogenesis, expansion of bone marrow adipose tissue (BMAT), and reduced bone quality. Understanding how obesogenic conditions alter BMSC metabolism, and how these effects can be modulated, is essential for developing new strategies to preserve skeletal integrity in metabolic diseases. This thesis investigated how metabolic and redox regulation shape BMSC function in a high- fat diet (HFD) model of obesity, integrating both nutritional (extrinsic) and genetic (intrinsic) approaches. The first part characterized the metabolic profile of BMSCs in comparison to adipose tissue-derived stem cells (AT-MSCs) and examined whether dietary glutamine supplementation could mitigate obesity-induced skeletal alterations. The second part focused on the role of NADPH oxidase 4 (NOX4) in regulating...