Statistical models for estimation of vaccine efficacy using immunogenicity data and their impact on decision-making in vaccine development

Abstract

Tato disertační práce rozvíjí kvantitativní metodologie pro hodnocení imunologických korelátů ochrany a odhad účinnosti vakcín pomocí dat o imunogenicitě vakcín získaných v klinických studiích fáze 2b a fáze 3. Hlavním cílem bylo charakterizovat vztah mezi biomarkery imunitní odpovědi a rizikem onemocnění pomocí logistické regrese, průřezově sdružené logistické regrese, Coxova modelu proporcionálních hazardů a Fine-Grayova modelu subdistribučních hazardů a využít tyto vztahy ke zlepšení odhadu účinnosti vakcín. Tyto modely byly zvoleny pro svou efektivitu, snadnou implementaci a kompatibilitu s prediktivními i kauzálními rámci pro analýzu imunologických korelátů. Navržený přístup umožňuje formální hodnocení korelátů ochrany dle Prenticeova kritéria a současně podporuje interpretaci kauzality, i v případech, kdy imunologické markery plně nezprostředkovávají ochranu proti infekčním onemocněním. Simulační studie prokázaly, že odhady účinnosti vakcíny založené na imunogenicitě byly přesnější než odhady získané standardními metodami sčítání případů onemocnění. Analýzy veřejně dostupných dat z klinických studií vakcín proti horečce dengue (CYD-TDV) a pásovému oparu (Zoster Vaccine Live) ukázaly praktické přínosy navrženého přístupu. Časově závislé titry neutralizačních protilátek proti DENV-2 dengue viru...

This dissertation advances quantitative methodologies for evaluating immune correlates of protection and estimating vaccine efficacy using immunogenicity data from phase 2b and phase 3 clinical trials. The primary objective was to characterize the relationship between immune response biomarkers and disease risk using logistic regression, cross-sectionally pooled logistic regression, Cox proportional hazards models, and Fine-Gray subdistribution hazards models, and to leverage these relationships to improve the estimation of vaccine efficacy. These models were selected for their computational efficiency, ease of implementation, and compatibility with both predictive and causal frameworks for immune correlates analysis. The proposed framework enables formal evaluation of correlates of protection under the Prentice criterion and supports causal mediation-based interpretation, even when immune markers do not fully mediate protection. Simulation studies demonstrated that immunogenicity-based efficacy estimates derived from these models were more precise than those obtained through traditional case-counting approaches. The methods were applied to publicly available trial data for a live-attenuated dengue vaccine (CYD-TDV) and a high-potency zoster vaccine (Zoster Vaccine Live), demonstrating their...