Targeted Polymer Macromolecules in the Treatment of Head and Neck Squamous Cell Carcinomas

Abstract

Dlaždicobuněčný karcinom hlavy a krku (HNSCC) představuje maligní onemocnění s vysokou prevalencí charakterizované výraznou klinickou, histopatologickou a molekulární heterogenitou. Navzdory pokrokům v chirurgii, radioterapii a systémové terapii zůstávají výsledky léčby v pokročilých stadiích neuspokojivé, především kvůli mnohočetné lékové rezistenci (MDR), imunosupresivnímu mikroprostředí nádoru a neradikální chirurgické resekci. Tato práce se zaměřuje na vývoj a preklinické hodnocení polymerních systémů na bázi N-(2- hydroxypropyl)methakrylamidu (HPMA), které jsou navrženy tak, aby zvýšily terapeutickou účinnost léčby HNSCC prostřednictvím selektivní akumulace v nádoru, kontrolovaného uvolňování léčiva a zlepšené intraoperační vizualizace. Byly zkoumány tři komplementární přístupy: 1. Amfifilní HPMA-PPO diblokové kopolymery s vnitřní schopností chemosenzitizace nádorových buněk umožňující modulovat funkci mitochondrií, inhibovat ATP- dependentní efluxní transportéry a překonávat MDR u solidních nádorů. 2. pH senzitivní HPMA-kukurbitacin D konjugáty zaměřené na signální dráhu STAT3, určené k indukci apoptózy, oslabení imunosupresivního vlivu tumoru a zesílení cytostatických účinků konvenčních chemoterapeutik. 3. Aktivovatelné fluorescenční sondy na bázi HPMA pro fluorescenčně navigovanou chirurgii...

Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) represents a highly prevalent malignancy characterized by pronounced clinical, histopathological, and molecular heterogeneity. Despite advances in surgery, radiotherapy, and systemic therapy, treatment outcomes in advanced stages remain unsatisfactory, primarily due to multidrug resistance (MDR), an immunosuppressive tumor microenvironment, and incomplete surgical resection. This thesis focuses on the development and preclinical evaluation of N-(2- hydroxypropyl)methacrylamide (HPMA)-based polymer systems designed to enhance therapeutic efficacy in HNSCC through tumor-selective accumulation, controlled drug release, and improved intraoperative visualization. Three complementary approaches were investigated: 1. Amphiphilic HPMA-PPO diblock copolymers with intrinsic chemosensitizing activity capable of modulating mitochondrial function, inhibiting ATP-dependent efflux transporters, and overcoming MDR in solid tumors. 2. pH-sensitive HPMA-cucurbitacin D conjugates targeting the STAT3 signaling pathway, designed to promote apoptosis, attenuate tumor immune evasion, and potentiate the cytostatic effects of conventional chemotherapeutics. 3. Stimuli-activatable HPMA-based fluorescent nanoprobes for near-infrared fluorescence-guided surgery (FGS) enabling...