Molecular-cytogenetic analysis of aggressive lymphomas

Abstract

Lymfom z buněk pláště (MCL) zůstává nadále jedním z nejobtížněji léčitelných B-buněčných lymfomů, který se vyznačuje častými relapsy a nepříznivým průběhem. Zejména vysoce rizikoví, relabující a refrakterní pacienti naléhavě potřebují efektivnější terapeutické přístupy. Současná míra poznání genetického profilu a klonálního vývoje u relabujících pacientů, jež by mohla vést ke zlepšení prognózy těchto pacientů, je stále nedostatečná. Skupina agresivních non-hodgkinských lymfomů (NHL), kam patří i MCL, rovněž postrádá dostatečně efektivní preklinické modely, jejichž komplexní charakterizace je zásadní pro vývoj spolehlivých experimentálních systémů a poznání biologie choroby. Naše celoexomová analýza 25 párových vzorků, získaných od pacientů s MCL a odebraných při stanovení diagnózy a při relapsu po standardní imunochemoterapii, prokázala významnou klonální evoluci během progrese onemocnění. Rezistentní (sub)klony, obohacené o závažné genetické aberace, zejména inaktivace genů TP53 a CDKN2A, byly s největší pravděpodobností přítomny již v době diagnózy a následně selektovány léčbou. V relapsu vykazovaly tyto klony vyšší genetickou heterogenitu, vyjádřenou zvýšenou mutační náloží, rozsáhlejší a početnější změny v množství genových kopií, a výrazně vyšší alelické frekvence mutací TP53. Identifikovali...

Mantle cell lymphoma (MCL) remains one of the most challenging B-cell lymphomas, known for frequent relapses and poor outcomes in high-risk subgroups. Information about the clonal development of MCL and the genomic landscape of relapsed patients with MCL is still scarce, and such patients are in urgent need of more sophisticated therapies. Additionally, a group of aggressive non-Hodgkin lymphomas (NHLs) still lacks sufficiently effective preclinical models, and their complex characterization is of utmost importance for developing reliable experimental models. Our whole-exome sequencing study of 25 paired diagnostic and relapse samples from MCL patients treated with standard immunochemotherapy revealed significant clonal evolution during disease progression. Resistant subclones, which were enriched for harmful genetic lesions such as TP53 and CDKN2A inactivation, were likely present at diagnosis and were selected by therapy. At relapse, these clones exhibited increased genetic diversity, characterized by a higher mutation load, more extensive and numerous copy number alterations, and notably higher variant allele frequencies of TP53 mutations. We also identified new relapse-associated candidate drivers, including LRP1B, KMT2D, SP140, NOTCH1/2, PIK3CA, and GNA14, which highlights the complexity of...