Importance of Transcriptome in Prognosis and Treatment Response in Patients with Solid Tumors and in Experimental Models

Abstract

Epiteliální ovariální karcinom (EOC) představuje jednu z nejzávažnějších gynekologických malignit, zejména v důsledku pozdní diagnostiky a rozvoje rezistence vůči chemoterapii založené na platinových derivátech. Předkládaná disertační práce se zaměřuje na geny TP53, KRAS a DNA reparační geny, přičemž integruje genetické, transkriptomové a epigenetické profily za účelem identifikace molekulárních determinant terapeutické odpovědi a prognózy u pacientek s EOC. V rámci studie byla použita metoda Sangerova sekvenování k potvrzení mutací v genech TP53 a KRAS, které byly identifikovány pomocí sekvenování celého exomu u 50 EOC pacientek. Následně byla analýza rozšířena na větší kohortu 177 pacientek s EOC, přičemž byly prokázány jednoznačné korelace s prognostickými faktory. Koexistence mutací v TP53 a KRAS korelovala s kratším celkovým přežíváním, zatímco specifické varianty TP53 narušující vazebnou smyčku pro DNA korelovaly s tzv. platinum-free intervalem. Souvislost mezi somatickými mutacemi, metylací a genovou expresí v kontextu rezistence na platinové deriváty byla dále objasněna analýzami genů opravných DNA drah. V genech jako XPC, PRKDC, FAAP20 a RAD50 byly identifikovány mutace s potenciálem prognostických a prediktivních molekulárních biomarkerů EOC. V další kohortě HGSC pacientek bylo provedeno...