Role of Meis transcription factors in eye development

Abstract

Vývoj oka savců je přesně regulovaný koordinovaný embryonální proces, který vede k vytvoření funkčního smyslového orgánu. V této práci jsme se zaměřili na roli evolučně konzervovaných transkripčních faktorů Meis1 a Meis2 v časném vývoji oční čočky a sítnice. Vývoj oční čočky, začínající indukcí plakody čočky, je řízen komplexními genovými regulačními sítěmi. Pax6 je považován za ústřední prvek genové regulační sítě zajišťující indukci čočky. Transkripční faktory Meis1 a Meis2 jsou považovány za zásadní regulátory exprese genu Pax6 během indukce čočky a to vzhledem k jejich interakci s regulačním elementem genu Pax6, ektodermálním enhancerem (EE). Nicméně myši postrádající Meis1, Meis2 nebo EE mají překvapivě mírné oční fenotypy ve stádiu plakody čočky a navíc u nich dojde k vytvoření oční čočky. Až do naší studie nebylo možné vytvořit Meis1/2 dvojitý knockout a to kvůli letalitě jednotlivých knockoutů genů Meis1 a Meis2. S pomocí myšího modelu jsme ukázali, že současná delece genů Meis1 a Meis2 v oblasti budoucího ektodermu oční čočky zastaví vývoj čočky již v pre-plakodální fázi, což je fenotyp odpovídající chybějícímu transkripčnímu faktoru Pax6. Dále jsme prokázali, že kromě EE se Meis1/2 vážou i na vzdálený, vysoce konzervovaný SIMO enhancer genu Pax6 a že aktivita SIMO enhanceru specifická pro...

Mammalian eye development is a precisely regulated, complex embryonic process that results in the formation of a functional sensory organ. We focused on the roles of evolutionarily conserved developmental regulators, the transcription factors Meis1 and Meis2, in the early stages of lens and retina development. Lens development, initiated by the induction of the lens placode, is orchestrated by intricate gene regulatory networks (GRN). The central node of the GRN governing lens induction is Pax6. Meis1 and Meis2 have been considered essential upstream regulators of Pax6 during lens induction due to their interaction with the Pax6 ectoderm enhancer (EE). However, mice deficient in Meis1, Meis2, or the EE still form a lens and have surprisingly mild ocular phenotypes at the placodal stage and lens formation still occurs. Until our study, a Meis1/2 double knockout could not be generated due to the lethality of single Meis1 and Meis2 knockouts. In mouse model, we demonstrated that simultaneous deletion of Meis1 and Meis2 in the presumptive lens ectoderm arrests lens development at the pre-placodal stage, phenocopying Pax6 loss. Additionally, we demonstrated that beyond the EE, Meis1/2 bind to the distant, highly conserved SIMO enhancer of Pax6, and that the lens-specific activity of SIMO depends on...