Úloha HIF transkripčních faktorů ve vývoji a funkci srdce

Abstract

Signaling pathways regulated by the transcription factor hypoxia-inducible factor 1α (HIF-1α) play a crucial role in the development of both the sympathetic nervous system and the cardiovascular system. Dysregulation of HIF-1α signaling has been previously associated with cardiovascular pathologies and impaired autonomic control of cardiac function. This study investigates the synergistic effects of Hif1a deficiency in the sympathetic nervous system and a diabetic environment on cardiac development and function, analyzing both prenatal and postnatal stages. To understand the role of HIF-1α in cardiovascular complications of diabetes, the functional consequences of Hif1a deficiency in adult individuals were first analyzed. In adult mice, we demonstrated that the combination of Hif1a deficiency in sympathetic neurons and experimentally induced diabetes accelerates the progression of diabetic cardiomyopathy. Echocardiographic analysis demonstrated reduced ejection fraction and impaired diastolic function in Hif1aCKO compared to controls, and these deficits were further exacerbated by the presence of diabetes. Histological analyses revealed changes in the distribution of sympathetic fibers in the myocardium and a decrease in catecholamine levels, which correlated with cardiac dysfunction. In addition,...

Signální dráhy řízené transkripčním faktorem hypoxií indukovaným faktorem 1α (HIF-1α) hrají klíčovou roli v regulaci vývoje sympatického nervového systému a kardiovaskulárního systému. Poruchy HIF-1α signalizace byly již dříve spojeny s kardiovaskulárními onemocněními a poruchami autonomní regulace srdce. Předkládaná práce se zaměřuje na kombinované účinky deficitu Hif1a v sympatických neuronech a diabetického prostředí na vývoj i funkci srdce, přičemž analyzuje jak prenatální, tak postnatální dopady této kombinace. Pro pochopení role HIF-1α v kardiovaskulárních komplikacích diabetu byly nejprve analyzovány funkční důsledky Hif1a deficitu u dospělých jedinců. Kombinace Hif1a deficitního sympatického systému a experimentálně indukovaného diabetu urychlila rozvoj diabetické kardiomyopatie. Echokardiografická analýza prokázala sníženou ejekční frakci a zhoršenou diastolickou funkci u myší s delecí Hif1a ve srovnání s kontrolní skupinou, přičemž tyto deficity byly dále zhoršeny u diabetických mutantů. Histologické analýzy odhalily změny v sympatické inervaci myokardu a pokles hladiny katecholaminů, což korelovalo se srdeční dysfunkcí. Kromě toho byla detekována remodelace extracelulární matrix a zvýšená apoptóza kardiomyocytů, což naznačuje progresivní charakter patologických změn spojených s...