The search for new therapeutic targets to modulate autoimmune disorders

Abstract

(Czech version) Tumor nekrotizující faktor (TNF) je silný prozánětlivý cytokin, který je nezbytný k ochraně organismu před různými infekcemi. Dysregulace signální dráhy TNF je spojena s řadou autoimunitních onemocnění, jako je revmatoidní artritida, psoriáza, nebo idiopatické střevní záněty. Vazba TNF na široce exprimovaný TNF receptor 1 (TNFR1) může vést k aktivaci transkripční odpovědi, ale také indukovat buněčnou smrt zprostředkovanou kinázou RIPK1. Mezi hlavní regulátory buněčné smrti indukované TNF patří kináza TBK1. Předchozí experimenty in vitro ukázaly, že nábor TBK1 do TNFR1 signálního komplexu je zprostředkován dvěma adaptory - TANK a AZI2. Úloha těchto proteinů při ochraně před buněčnou smrtí však byla nejasná, protože myši deficientní v proteinu TANK nebo AZI2 nevykazovaly žádný významný fenotyp. V této práci ukazujeme, že buňky současně postrádající TANK i AZI2 mají závažný defekt v aktivaci TBK1 po stimulaci TNF, což vede ke zvýšené buněčné smrti, která je závislá na aktivitě kinázy RIPK1. Naše data navíc odhalují, že se tyto dva adaptory liší v mechanismu náboru na TNFR1. V souladu s tím se myši se současnou deficiencí TANK a AZI2 rodí v submendelovských poměrech, mají defekty v růstu srsti, rozvíjí se u nich těžká dermatitida a předčasně umírají v důsledku multiorgánového zánětu...