The polymeric conjugates as an experimental tool in immunomodulation and immunotherapy

Abstract

(CZ): Imunoterapie zásadně změnila léčbu rakoviny, zejména díky checkpoint inhibitorům, zaměřeným na dráhu PD-1/PD-L1. Ačkoli monoklonální protilátky (mAb) zůstávají klinickým zlatým standardem, jejich širší využití omezuje vysoká cena výroby, imunogenicita a omezená penetrace do nádorové tkáně-což jsou problémy, které si žádají inovativní alternativy. Tato dizertační práce představuje anti-PD-L1 iBodies, novou třídu plně syntetických checkpoint inhibitorů na bázi hydrofilních kopolymerů N-(2 hydroxypropyl)metakrylamidu (HPMA), které jsou konjugovány s WL12-makrocyklickým peptidem, specificky navrženým pro vysoce afinitní vazbu na lidský PD-L1. Multivalentní prezentace WL12 na páteři HPMA výrazně zvyšuje aviditu vazby a in vitro a in vivo aktivitu. Degradovatelná varianta diblock anti-PD-L1 iBody vykázala regresi nádoru v humanizovaném myším modelu kolorektálního karcinomu, přičemž vykazovala terapeutickou účinnost a imunitní aktivaci srovnatelnou s klinicky schválenou protilátkou durvalumab. Tato práce také představuje metodu PD-L1 DIANA (DNA-linked Inhibitor Antibody Assay), platformu pro vysokokapacitní screening, která využívá značení DNA a stanovení pomocí kvantitativní PCR pro citlivou a efektivní identifikaci ligandů z chemických knihoven vážících se na PD-L1. Platformy iBody a DIANA...