The role of iron in diabetes and atherosclerosis

Abstract

Iron is essential for human life but on the other side it aggravates oxidative stress. We examined its role in two diseases with high morbidity and mortality: diabetes mellitus and atherosclerosis. In diabetes, a reactive non-transferrin bound iron is found in blood plasma. The origin of this fraction is enigmatic. Methylglyoxal is a highly reactive dicarbonyl, originating by an over- flow of glucose into glycolysis or alternative metabolic pathways, which is especially seen in diabetes. We hypothesised that methylglyoxal could release iron from ferritin, the main cellular iron storage protein, and impair its function. Experiments revealed that methylglyoxal released ferrous iron from ferritin as well as from synthetic iron cores without protein shell, which in both cases was partially mediated by superoxide. Methylglyoxal alone and the synergy between methylglyoxal and ferritin iron were the main sources of hydrogen peroxide in the interaction of methylglyoxal and ferritin. Conclusively, detection of both Fenton reagents suggests a production of highly reactive hydroxyl radical. Structural changes of ferritin due to methylglyoxal treatment were detected. Even heavily methylglyoxal treated ferritin remained functional or the change did not exceed +/- 50%. These findings may help understand the...

Železo je pro lidský život nezbytné, na druhou stranu zhoršuje oxidační stres. Zkoumali jsme jeho roli u dvou chorob s vysokou morbiditou a mortalitou: diabetes mellitus a ateroskleróza. V plasmě diabetických pacientů bylo nalezeno reaktivní železo nevázané na transferin. Zdroj této frakce je záhadný. Methylglyoxal je vysoce reaktivní dikarbonyl, který vzniká vysokým tokem glukózy do glykolýzy a alternativních metabolických drah, zejména u diabetu. Předpokládali jsme, že methylglyoxal by mohl uvolňovat železo z ferritinu, hlavního proteinu pro ukládání železa, a narušovat jeho funkci. Experimenty ukázaly, že methylglyoxal uvolňoval železnaté kationty z ferritinu i ze syntetických železitých jader bez proteinového obalu. V obou případech to bylo částečně zprostředkováno superoxidem. Samotný methylglyoxal a synergie mezi ním a železem ve ferritinu byly hlavními zdroji peroxidu vodíku při interakci methylglyoxalu s ferritinem. Závěrem lze říci, že detekce obou Fentonových reaktantů naznačuje přítomnost vysoce reaktivního hydroxylového radikálu. Dále byly detekovány strukturní změny feritinu po inkubaci s methylglyoxalem. Navzdory tomu zůstal feritin funkční nebo změny nepřesáhly +/- 50 %. Tato zjištění mohou pomoci pochopit mechanismus diabetických komplikací, stejně jako využití ferritinu jako...