The characterization of novel allosteric inhibitors and open-channel blockers of NMDA receptors

Abstract

The conventional N-methyl-D-aspartate receptors (NMDARs) are a subtype of ionotropic glutamate receptors that mediate the effects of the principal excitatory neurotransmitter, L-glutamate. They play a pivotal role in critical processes within the mammalian central nervous system (CNS), including network development, cognitive functions, and synaptic plasticity, all of which are fundamental to learning and memory. Disruptions in the trafficking and function of NMDARs have emerged as major contributing factors to the development of various neurological and psychiatric disorders, such as Alzheimer's disease, Huntington's disease, epilepsy, depression, and dementia. NMDARs are heterotetramers composed of two obligatory GluN1 subunits and two GluN2 (A-D) and/or GluN3 (A and B) subunits, which can assemble in diheteromeric or triheteromeric forms. Various subunit compositions give rise to NMDAR subtypes with distinct physiological and pharmacological properties, defining their diverse functions in the CNS. The conventional GluN1/GluN2 receptors are highly permeable to Ca2+ (L. P. Wollmuth, 2018) and are blocked by extracellular Mg2+ at resting membrane potentials (Mayer et al., 1984; Nowak et al., 1984), while unconventional GluN1/GluN3 receptors have low permeability to Ca2+ and are almost insensitive...

Konvenční N-methyl-D-aspartátové receptory (NMDAR) představují podtyp ionotropních glutamátových receptorů, které zprostředkovávají účinky hlavního excitačního neurotransmiteru, L-glutamátu. Hrají klíčovou roli v procesech centrálního nervového systému (CNS) savců, včetně vývoje neuronových sítí, kognitivních funkcí a synaptické plasticity, které jsou zásadní pro process učení a tvorbu paměti. Poruchy v transportu a funkci NMDAR významně přispívají k rozvoji řady neurologických a psychiatrických onemocnění, včetně Alzheimerovy a Huntingtonovy choroby, epilepsie, deprese a demence. NMDAR jsou heterotetramery složené ze dvou obligatorních podjednotek GluN1 a dvou podjednotek GluN2 (A-D) a/nebo GluN3 (A a B), které mohou vytvářet diheteromerní i triheteromerní formy. Různá kombinace podjednotek vede ke vzniku podtypů NMDAR s odlišnými fyziologickými a farmakologickými vlastnostmi, což přispívá k jejich rozmanitým funkcím v CNS. Konvenční receptory GluN1/GluN2 jsou vysoce propustné pro Caš⁺ ionty (L. P. Wollmuth, 2018) a jsou blokovány extracelulárním Mgš⁺ ionty při klidových membránových potenciálech (Mayer et al., 1984; Nowak et al., 1984), zatímco nekonvenční receptory GluN1/GluN3 mají nízkou propustnost pro Caš⁺ ionty a jsou téměř necitlivé na blokádu Mgš⁺ ionty (Chatterton et al., 2002; Otsu et...