Role of Fam83h in immune system homeostasis

Abstract

Family of Sequence Similarity 83H (FAM83H/ SACK1H), a gene primarily known for its role in amelogenesis, has emerged as a multifaceted regulator that extends its influence to the immune system and epithelial integrity. We generated Fam83h-deficient mice (Fam83hem2(IMPC)Ccpcz , Fam83h-/- ) and mice lacking a part of the N-terminal casein kinase 1 (CK1)-binding domain (Fam83h∆87/∆87 ). Consistent with other Fam83h-deficient models, these mice are subviable, smaller in size, and exhibit a sparse, scruffy coat, scaly skin, general weakness, and hypoactivity. We found that FAM83H is predominantly expressed in epithelial tissues, and that its absence leads to a range of phenotypic abnormalities, such as impaired epithelial barrier function, skeletal dysplasia and disrupted organ development. Notably, both Fam83h-deficient models exhibited severe postnatal systemic inflammation, altered immune cell distribution characterised by early neutrophilia, and lymphoid cell development in early postnatal life, particularly affecting B and NK cells. The imbalance in haematopoietic output was traced back to a postnatal origin, with fetal haematopoiesis largely unaffected. Neutrophilia was confirmed to be MyD88-dependent and partially reversible through maternal antibiotic treatment, suggesting a role for microbial...

Gen FAM83H (Family of Sequence Similarity 83H, také označovaný jako SACK1H), původně známý především svou úlohou v amelogenezi, nabývá významu jako multifunkční regulátor ovlivňující imunitní systém a integritu epitelu. Vytvořili jsme myší model s deficiencí Fam83h (Fam83hem2(IMPC)Ccpcz , Fam83h-/- ) a model postrádající část N-terminální domény vážící kasein kinázu 1 (CK1) (Fam83h∆87/∆87 ). Obdobně jako u jinch modeů deficience Fam83h, námi vytvořené kmeny jsou subviabilní a vykazují menší vzrůst, řídkou, rozcuchanou srst, šupinatou kůži, celkovou slabost a hypoaktivitu. Zjistili jsme, že FAM83H je exprimován převážně v epiteliálních tkáních a jeho absence vede k celé řadě fenotypových abnormalit, včetně narušené funkce epiteliálních bariér, skeletální dysplazie a poruch vývoje orgánů. Oba modely deficience Fam83h dále vykazovaly závažný postnatální systémový zánět, změněnou distribuci imunitních buněk charakterizovanou časnou neutrofilií a narušený vývoj lymfoidních buněk v raném postnatálním období, zejména postihující B a NK buňky. Nerovnováha v hematopoetickém výstupu byla zjištěna až postnatálním vývoji, fetální hematopoéza zůstala převážně nedotčena. Neutrofilie byla závislá na MyD88 a částečně reverzibilní při podání antibiotické léčby matkám, což naznačuje úlohu mikrobiální signalizace při...