Regulace zánětu a krvetvorby membránovými adaptorovými proteiny

Abstract

Membránové adaptorové proteiny nevážou ligandy ani přímo neiniciují signalizaci. Místo toho využívají různé vazebné motivy k sestavení dalších proteinů do komplexů, kde mohou plnit své funkce, obvykle související s šířením nebo regulací signalizace membránových receptorů. Hlavní projekt této práce se zaměřuje na WBP1L, transmembránový adaptorový protein původně popsaný jako pozitivní prognostický marker u dětské akutní lymfoblastické leukémie. Naše laboratoř již dříve popsala jeho interakci s ubikvitin ligázami rodiny NEDD4 a chemokinovým receptorem CXCR4, který je klíčovým regulátorem funkce hematopoetických kmenových a progenitorových buněk. V rámci toho bylo zjištěno, že WBP1L moduluje expresi CXCR4 pomocí ubikvitinem zprostředkované proteazomální degradace. Jeho interakční partneři a širší fyziologická role však zůstali charakterizováni jen částečně. V této práci jsme pomocí hmotnostní spektrometrie identifikovali nové interakční partnery WBP1L. Byly mezi nimi zejména komplexy Cullin-RING ligázy 1 (CRL1/SCF) CRL1β-TRCP1 a CRL1β-TRCP2 . Zjistili jsme, že se vážou na konzervovaný motiv DSG v C-koncové doméně WBP1L a regulují stabilitu proteinu WBP1L. Jako dalšího vazebného partnera jsme identifikovali receptor pro interferon gama 1 (IFNγR1) a s ním asociovanou kinázu JAK1. V souvislosti s touto...