Emergency granulopoiesis at the level of hematopoietic stem and progenitor cells

Abstract

Emergency granulopoiesis is the enhanced and accelerated de novo production of granulocytes that occurs during bacterial or fungal infection. While traditionally, this process has been thought to be supported by committed myeloid progenitors in the bone marrow, we and others have recently showed that this process is also supported by the most immature hematopoietic populations - hematopoietic stem cells (HSCs) and multipotent progenitors (MPPs). In this thesis we investigate the transcriptional, cellular and signaling changes that occur in these cells at early stages of emergency granulopoiesis. We report that both HSCs and MPPs respond at early time points of lipopolysaccharide (LPS) stimulation and support enhanced granulocytic needs by different mechanisms. While HSCs carry out a transcriptional lymphoid-to-myeloid identity switch, in the MPP pool the unbiased progenitors commit to the myeloid lineage. We further investigate the response at the HSC level, and we characterize CD201 as a novel marker for lineage bias stem cells. Importantly, we show that the downregulation of CD201 marks the lymphoid-to-myeloid switch during emergency granulopoiesis response at the HSC level across different stimuli. Altogether, we propose a novel model of emergency granulopoiesis mediated by two distinct HSCs...

Pohotovostní granulopoéza představuje zrychlenou a zesílenou de novo tvorbu granulocytů, ke které dochází v průběhu bakteriálních nebo kvasinkových infekcích. Zatímco tradičně byla tato odpověď charakterizována aktivací myeloidních progenitorů v kostní dřeni, naše nedávné výsledky ukazují, že se na tomto procesu podílejí také nejranější hematopoetické populace - hematopoetické kmenové buňky (HKB) a multipotentní progenitory (MPP). V této disertační práci jsme zkoumali transkripční, buněčné a signální změny, probíhající v těchto populacích během lipopolysacharidem (LPS)-indukované pohotovostní granulopoézy. Naše výsledky ukazují, že jak HKB, tak MPP reagují v časných fázích po LPS stimulaci a podporují zvýšenou produkci granulocytů prostřednictvím rozdílných mechanismů. Zatímco HKB transkripčně přepínají z lymfoidní na myeloidní preferenci, v MPP populaci dochází k přímé diferenciaci nezralých progenitorů do myeloidní linie. Dále jsme podrobně charakterizovali odpověď na úrovni HKB a identifikovali jsme CD201 jako nový marker pro určení vývojové preference těchto buněk. Ukázali jsme, že snížení exprese CD201 slouží jako znak aktivace pohotovostní granulopoézy na úrovni HKB při různých zánětlivých podnětech. Na základě těchto poznatků navrhujeme nový model pohotovostní granulopoézy, který je...