Mechanisms of regulation of protein tyrosine kinase FGR in neutrophil granulocytes

Abstract

Neutrophils are important cells of innate immunity, that participate in non-specific immune response against harmful pathogenic agents within the host organism. Certain signals that neutrophils receive through contacts with cells or cytokines put neutrophils into an active state in which they can use their effector mechanisms. This occurs through an intracellular cascade in which the enzyme FGR kinase is involved. FGR (Gardner-Rasheed feline sarcoma viral oncogene homolog), is a member of the SRC family of protein tyrosine kinases. It is required for effector functions of active neutrophils such as oxidative burst, degranulation and phagocytosis. Activating mutation in FGR was shown to lead to autoinflammatory disease and its overexpression is known to be a factor of poor prognosis in the development of several types of carcinogenic transformation. Like all SRC-family kinases, FGR is regulated by intrinsic and extrinsic mechanisms. This work describes the main regulatory mechanisms that modulate activity of FGR kinase in neutrophils but also in other cell types. All SRC-family kinases are activated by autophosphorylation of their activation loop tyrosines, while phosphorylation of their C- terminal tails mediated by C-terminal Src kinase (CSK) has inhibitory effects. Interestingly, FGR seems less...

Neutrofily jsou důležité buňky vrozené imunity, které se podílejí na nespecifické imunitní odpovědi proti škodlivým patogenním agens v hostitelském organismu. Určité signály, které neutrofily přijímají prostřednictvím kontaktu s buňkami nebo cytokiny, uvádějí neutrofily do aktivního stavu, ve kterém mohou využít své efektorové mechanismy. To se děje prostřednictvím intracelulární kaskády, do které je zapojena kináza FGR. FGR (Gardner-Rasheed feline sarcoma viral oncogene homolog) je protein tyrosinkináza z rodiny Src. Je nezbytná pro efektorové funkce aktivních neutrofilů, jako je oxidační vzplanutí, degranulace a fagocytóza. Bylo prokázáno, že aktivační mutace v FGR vede k autoinflamatornímu onemocnění a její nadměrná exprese je známa jako nepříznivý prognostický faktor u několika typů nádorové transformace. Stejně jako všechny kinázy rodiny SRC je i FGR regulována vnitřními a vnějšími mechanismy. Tato práce popisuje hlavní regulační mechanismy, které modulují aktivitu kinázy FGR v neutrofilech, ale také v jiných typech buněk. Všechny kinázy rodiny SRC jsou aktivovány autofosforylací tyrosinů v jejich aktivační smyčce, zatímco fosforylace jejich C- terminálních zbytků zprostředkovaná CSK (C-terminal SRC kinase) má inhibiční účinky. Je zajímavé, že FGR se zdá být méně citlivá k tomuto typu regulace...