Immunostimulatory activity and antitumor efficacy of mSOT201 immunocytokine

Abstract

Cytokine-based therapies of malignant diseases are often limited by dose-dependent systemic toxicity and low efficacy. Here, we evaluated mSOT201 immunocytokine consisting of an IL-15 mutein linked through short flexible oligopeptide linker to IL-15Rα sushi+ domain and fused to the C-terminus of anti-mouse PD-1 mAb, thereby directing the cytokine payload to PD- 1⁺ tumor infiltrating lymphocytes. We aimed to determine stimulatory activity of mSOT201 for CD8+ and CD4+ T cells both in vitro and in vivo, and to assess the formation and phenotype of long-lived memory CD8+ T cells following antigen-priming and stimulation with mSOT201. Finally, we evaluated antitumor activity of mSOT201 in selected mouse tumor models. We showed that mSOT201 selectively and potently expanded activated CD8⁺ T cells while being nonstimulatory for naïve CD8⁺ and both activated and naïve CD4⁺ T cells in vitro. A single intravenous dose of mSOT201 drove robust expansion of antigen-primed CD8+ T cells and expression of effector molecules like granzyme B and perforin in vivo. Simultaneously, mSOT201 promoted the establishment of CD44hi CD122hi CD8+ long-lived memory T cell subset that mounted rapid recall responses upon antigen restimulation ex vivo. A single dose of mSOT201 completely cured all MC38 and the majority of CT26...

Terapie maligních onemocnění založena na cytokinech často bývá omezená nízkou účinností a systémovou toxicitou závislou na dávce. V rámci této práce jsme zkoumali imunostimulační a protinádorovou aktivitu imunocytokinu mSOT201, složeného z IL-15 muteinu, který je krátkým flexibilním oligopeptidovým linkerem spojen se sushi+ doménou IL-15Rα a fúzován s C-koncem monoklonální protilátky proti myšímu PD-1. Tímto je dosažena cílená doprava IL-15 signálu k PD-1⁺ nádor-infiltrujícím T lymfocytům. Naším cílem bylo stanovit stimulační účinek mSOT201 na CD8+ a CD4+ T lymfocyty in vitro a in vivo. Dále bylo cílem popsat vznik a fenotyp dlouho žijících paměťových CD8+ T lymfocytů po aktivaci antigenem a stimulaci mSOT201. Posledním cílem bylo zhodnotit protinádorovou aktivitu mSOT201 ve vybraných myších nádorových modelech. Ukázali jsme, že mSOT201 selektivně a potentně expanduje aktivované CD8⁺ T lymfocyty. Naivní CD8⁺, a také aktivované a naivní CD4⁺ T lymfocyty nebyly mSOT201 stimulovány in vitro. Jednorázové podání mSOT201 vedlo k silné expanzi antigenem stimulovaných CD8⁺ T lymfocytů, zvýšilo expresi efektorových molekul granzymu B a perforinu in vivo. Stimulace antigenem aktivovaných CD8+ T lymfocytů mSOT201 také vedla k ustanovení dlouho žijící paměťové populace CD44hi CD122hi CD8+ T buněk, která po...