Mechanisms leading to cellular senescence in response to cancer therapy.

Abstract

Cellular senescence, a state of permanent cell cycle arrest, is tightly linked to organismal ageing. In recent years, its role in cancer biology has gained attention, particularly regarding therapy resistance of cancer cells and tumour recurrence. While onco-therapy- induced senescence suppresses cancer cell proliferation, the persistence of senescent cells may promote relapse, metastasis, and reduced patient survival. These detrimental effects are partly due to the senescence-associated secretory phenotype (SASP), which can drive inflammation and tumour progression. Combining standard therapies with agents that eliminate senescent cells or suppress SASP offers a promising strategy. This thesis investigates metabolic alterations during the proliferation-to-senescence transition, focusing on mitophagy and ATP dynamics in human-derived cells. Two fluorescent biosensors were used to assess these changes, with emphasis on ADP/ATP translocase 2 (ANT2), a mitochondrial carrier whose expression was found to shift significantly in senescence and was linked to altered metabolism. Experimental results showed decreased cytosolic ATP despite a rise in total ATP, indicating complex energy redistribution. Mitophagy increased after senescence induction, though ANT2 overexpression had little effect. Microscopy...

Buněčná senescence, stav trvalého zastavení buněčného cyklu, je úzce spjata se stárnutím celého organismu. V posledních letech se její význam v oblasti rakovinové biologie stále více prosazuje. Ačkoli senescence vyvolaná onkoterapií zastavuje proliferaci nádorových buněk, přetrvávání senescentních buněk může podporovat relaps, tvorbu metastáz a snižovat přežití pacientů. Tento negativní efekt je částečně způsoben se senescencí asociovaným sekrečním fenotypem (SASP), který podporuje zánět a progresi nádoru. Kombinace běžných terapií s látkami, jež senescentní buňky eliminují nebo potlačují SASP, představuje slibný terapeutický přístup. Tato práce se zaměřuje na metabolické změny, které nastávají během přechodu do stavu senescence, především na mitofagii a dynamiku ATP v buňkách. Ke sledování těchto změn byly využity dva fluorescenční bio senzory, přičemž zvláštní pozornost je věnována ADP/ATP translokáze 2 (ANT2), mitochondriálnímu přenašeči, jehož exprese se v průběhu senescence výrazně mění a souvisí se změnami metabolismu. Výsledky ukázaly snížení cytozolické hladiny ATP navzdory zvýšení celkového obsahu ATP, což naznačuje složité přerozdělení energie v buňce. Po indukci senescence došlo ke zvýšení mitofagie, nadměrná exprese ANT2 měla na tento proces jen malý vliv. Mikroskopické pozorování...