Neuroprotektivní účinek inhibice FTO v animálním modelu Alzheimerovy choroby

Abstract

Alzheimer's disease is a serious neurodegenerative disorder that is one of the most common causes of dementia, and there is currently no sufficiently effective treatment. A promising ther- apeutic target appears to be the α-ketoglutarate-dependent demethylase FTO, as FTO partici- pates in several pathophysiological processes within the m6 A pathway, such as pro-inflamma- tory activation of microglia and ferroptosis, with ferroptosis also being shared with other neu- rodegenerative diseases such as Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, and glau- coma. In this thesis, the inhibitor MO-I-500, which inhibits FTO, was used and tested in vivo using behavioural tests in a streptozotocin model of sporadic Alzheimer's disease. The open field test found no changes in this model between the control model and the streptozotocin- treated control and there was also no effect of the inhibitor. A statistically significant deficit was found in the Morris water maze, which was mitigated by the administration of the MO-I- 500 inhibitor. Despite the numerous limitations of this experiment, the FTO inhibitor can be considered a potentially suitable therapeutic agent, but further research is needed. It may also be appropriate to evaluate the potential effect in other neurodegenerative diseases already men- tioned,...

Alzheimerova choroba je závažné neurodegenerativní onemocnění, které patří mezi nejčastější případy demence a v současnosti neexistuje dostatečně efektivní terapie. Jako jeden ze slibných terapeutických cílů se jeví α-ketoglutarát dependentní demethyláza FTO, jelikož FTO se v rámci m6 A dráhy účastní řady patofyziologických procesů jako prozánětlivá aktivace mikro- glií či ferroptóza, přičemž ferroptóza je sdílena i s dalšími neurodegenerativními chorobami jako jsou Parkinsonova choroba, amyotrofická laterální skleróza či glaukom. V rámci této práce byl použit inhibitor MO-I-500, který inhibuje FTO, přičemž jeho testování proběhlo in vivo pomocí behaviorálních testů v rámci streptozotocinového modelu sporadické Alzheime- rovy choroby. Test otevřeného pole nenašel v rámci tohoto modelu žádné změny ani mezi kon- trolou modelu a kontrolou s podaným streptozotocinem, vliv nemělo ani podání inhibitoru. V rámci Morrisova vodního bludiště byl nalezen statisticky signifikantní deficit, který byl zmírněn podáváním inhibitoru MO-I-500. I přes četné limitace uvedeného experimentu je možné považovat inhibitor FTO za potenciálně vhodný terapeutický prostředek, další výzkum je ovšem nutný. Za vhodnou lze též považovat evaluaci potenciálního účinku i u dalších již zmíněných neurodegenerativních chorob - Parkinsonovy...