Behaviorální účinky zvýšené funkce parvalbuminových interneuronů excitačními designovými receptory výhradně aktivovanými designovými léky (DREADDS) a jejich význam pro schizofrenii

Abstract

Schizophrenia is a multifactorial disease with unclear etiology. There are many hypotheses about the pathophysiology of schizophrenia. These hypotheses relate to dysfunction of neurotransmitter systems, environmental factors, early developmental factors or genetic predispositions candidate genese involved in schizophrenia. Significant could be the parvalbumin hypothesis of schizophrenia. Parvalbumin interneurons (PVIs) generate gamma oscillations and affect working memory and cognitive functions. Patients with schizophrenia have increased spontaneous gamma oscillations. This is consistent with recent studies that points to the PVIs hypothesis. In this thesis, a new model of schizophrenia based on the PVIs hypothesis was tested. There was investigated the influence of induced up-regulated excitability of parvalbumin interneurons in the mouse brain on behavioral effects. It was used the DREADDs chemogenetic method on PV-Cre transgenic mice. First, PV-Cre mice were intrajugularly transfected with pAAV-hSyn-DIO-hM3D(Gq)-mCherry PHPeB viral constructs that can cross the blood-brain barrier. Four weeks after transfection, expression of activating muscarinic receptors hM3Dq was achieved on parvalbumin interneurons throughout the brain. This was followed by experimental testing of the schizophrenic...

Schizofrenie je multifaktoriální neuropsychiatrická porucha s nejasnou etiologií. Ohledně patofyziologie schizofrenie existuje mnoho hypotéz týkajících se narušené funkce neurotransmiterových systémů, vlivu prostředí a raných vývojových faktorů či genetické predispozice s celou řadou kandidátních genů podílejících se na jejím rozvoji. Jako pravděpodobná se jeví parvalbuminová hypotéza vzniku schizofrenie. Parvalbuminové interneurony (PVIs) generují gama oscilace, které mají vliv na pracovní paměť a kognitivní funkce. U schizofrenních jedinců jsou gama oscilace zvýšené i v klidovém stavu. To je v souladu s nejnovějšími výzkumy, které poukazují na úbytek obsahu parvalbuminu v PVIs. V této diplomové práci byl testován nový model schizofrenie vycházející z PVIs hypotézy. Byl zkoumán vliv uměle up-regulované excitability parvalbuminových interneuronů v myším mozku na behaviorální účinky. Byla použita chemogenetická metoda DREADDs na transgenních myších PV-Cre. Myším PV-Cre byla nejprve provedena intrajugulární transfekce virových konstruktů pAAV-hSyn-DIO-hM3D(Gq)-mCherry PHPeB, které přecházejí přes hematoencefalickou bariéru. Čtyři týdny po transfekci bylo dosaženo exprese aktivačních muskarinových receptorů hM3Dq na parvalbuminových interneuronech v celém mozku. Následovalo experimentální testování...