Efekt hemu a inhibice jeho metabolismu na reverzi latence HIV-1

Abstract

Virus lidské imunodeficience (HIV) infikuje buňky imunitního systému, což bez léčby vede k rozvoji syndromu získané imunodeficience (AIDS). Antiretrovirová terapie (ART) účinně potlačuje replikaci viru, ale neeliminuje latentní virový rezervoár, který se po přerušení léčby reaktivuje a obnovuje produkci virionů, což je hlavní překážkou při eradikaci infekce. Hemarginát (HA), používaný k léčbě akutních porfyrií, inhibuje replikaci HIV-1 v akutní fázi, ale při reaktivaci latentního proviru stimuluje virovou expresi, zejména v kombinaci s forbol- 12-myristát-13-acetátem (PMA). Disulfiram (DSF), inhibitor aldehyddehydrogenázy využívaný v léčbě závislosti na alkoholu, má rovněž antivirové účinky, reaktivuje latentní HIV- 1 v buněčných modelech, a experimentálně byla prokázána i jeho schopnost inhibovat biliverdin reduktázu. Cílem této práce bylo analyzovat účinky DSF a jeho metabolitu diethyldithiokarbamátu (DETC) v kombinaci s HA a PMA na reaktivaci latentního HIV-1 a indukci apoptózy v T- lymfocytárních buněčných liniích obsahujících HIV-1 "minivirus" nebo celý provirus. Výsledky ukazují, že DSF i DETC ve vybraných koncentracích podporují apoptózu a reaktivaci latentního HIV-1 "miniviru". Kombinace DSF s HA účinky výrazně zesiluje, přičemž přidání PMA synergii dále umocňuje. Tyto poznatky podporují...

Human immunodeficiency virus (HIV) infects cells of the immune system, without therapy leading to the development of the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). Antiretroviral therapy (ART) effectively suppresses the viral replication, but does not eliminate the latent viral reservoir, resulting in reactivation and resumption of virus production whenever the treatment is interrupted. This constitutes a major obstacle to eradicating the infection. Heme arginate (HA), used to treat acute porphyrias, inhibits HIV-1 replication in the acute infection but stimulates reactivation of the latent HIV-1, especially when combined with phorbol-12-myristate-13-acetate (PMA). Disulfiram (DSF), an aldehyde dehydrogenase inhibitor used in the treatment of chronic alcoholism, also reveals antiviral effects, reactivates latent HIV-1 in cell models, and has been shown experimentally to inhibit biliverdin reductase. The present thesis aimed to analyze the effects of DSF and its metabolite diethyldithiocarbamate (DETC) in combination with HA and PMA on latent HIV-1 reactivation and induction of apoptosis in T-lymphocyte cell lines harboring HIV-1 "minivirus" as well as the whole provirus. The results show that both DSF and DETC promote apoptosis and reactivation of the latent HIV-1 "mimivirus" at selected...