Detekce patogenních variant vybraných nádorových predispozičních genů a funkční analýzy jako nástroj pro jejich klasifikaci

Abstract

Cancer is the second most common cause of death in the Czech Republic. Approximately 5-10% of cases are caused by a germline variant causing a hereditary predisposition to develop these diseases. The causative variants are dominantly located in one of the well-characterized major predisposing genes. With routine use of next-generation sequencing (NGS), candidate predisposition genes are also at the forefront of genetic testing. Their protein products are involved in DNA repair, regulating responses to DNA damage, or act as interaction partners of the products of known predisposition genes. In this dissertation we analyzed tumor predisposition in adult cancer patients, which have not been systematically studied in the Czech Republic (including men with breast cancer, young women with ovarian cancer, patients with hepatocellular carcinoma and women with endometrial cancer). In these cohorts, we described the main tumor predisposition genes and identified possible candidate predisposition genes and variants. We used NGS from genomic DNA and parallel RNA analyses to perform tumor predisposition analyses, allowing us to identify the impact of variants on mRNA metabolism. Among the candidate predisposition genes, we focused on MRN complex genes (MRE11, RAD50, NBN) and the FANCG gene. The Czech Republic...

Zhoubná nádorová onemocnění jsou druhou nejčastější příčinou úmrtí v České republice. U přibližně 5-10 % případů vznikají v důsledku zárodečné varianty způsobující dědičnou predispozici k rozvoji těchto onemocnění. Kauzální varianty se dominantně nachází v některém z dobře charakterizovaných hlavních predispozičních genů. Díky rutinně používanému sekvenování nové generace (NGS) jsou v popředí zájmu genetického testování také kandidátní predispoziční geny. Jejich proteinové produkty se účastní oprav DNA, regulují odpovědi na poškození DNA, nebo vystupují jako interakční partneři produktů známých predispozičních genů. V rámci dizertační práce byla analyzována nádorová predispozice u pacientů se zhoubnými nádory (ZN) dospělého věku, které doposud nebyly v ČR systematicky studovány (vč. mužů s karcinomem prsu, mladých žen se ZN ovarií, pacientů s hepatocelulárním karcinomem a žen se ZN endometria). V těchto kohortách jsme popsali hlavní nádorové predispoziční geny a identifikovali jsme rovněž možné kandidátní predispoziční geny a varianty. K analýzám nádorové predispozice jsme použili NGS z genomové DNA i paralelně analyzované RNA, umožňující identifikovat dopad variant na metabolismus mRNA. V rámci kandidátních predispozičních genů jsme se zaměřili na geny MRN komplexu (MRE11, RAD50, NBN) a gen FANCG....