Vývoj metodiky pro přípravu nových inhibitorů hypoxantin-(xantin)-guanin-fosforibosyltransferázy

Abstract

Resistance of microorganisms to antibiotics is one of the key problems of today. As the effectiveness of current antimicrobial drugs declines, the need for developing new ones, ideally utilizing novel mechanisms of action, increases. One promising new mechanism of action is the inhibition of the enzyme hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase (HGPRT). HGPRT is a key enzyme in the salvage pathway of nucleotide biosynthesis. Its proper function is essential for certain microorganisms such as Mycobacterium tuberculosis, Helicobacter pylori, Plasmodium falciparum, and Trypanosoma brucei. HGPRT inhibitors could therefore serve as drugs against tuberculosis, H. pylori infections, malaria, or sleeping sickness. Moreover, it has been shown that inhibitors of human HGPRT could potentially be used for treating certain types of cancer. HGPRT is thus a highly promising molecular target for the development of new therapeutics. This thesis focuses on the development of synthetic methods applicable to the synthesis of new HGPRT inhibitors with enhanced ability to penetrate target cells. The first part of the thesis discusses problematic microorganisms, the mentioned enzyme, and the structures of both existing inhibitors and newly prepared ones. The second part is experimental and deals with their synthesis....

Rezistence mikroorganismů vůči antibiotikům je jedním ze zásadních problémů dnešní doby. Tím, jak klesá účinnost současných antimikrobiálních léčiv, roste potřeba vývoje nových, které by ideálně využívaly nové mechanismy účinku. Jedním ze slibných nových mechanismů účinku je inhibice enzymu hypoxantin-guanin fosforibosyltransferázy (HGPRT). HGPRT je klíčový enzym záchranné dráhy biosyntézy nukleotidů. Správná funkce tohoto enzymu je nezbytná pro některé mikroorganismy jako je Mycobacterium tuberculosis, Helicobacter pylori, Plasmodium falciparum či Trypanosoma brucei. Inhibitory HGPRT by tedy mohly sloužit jako léčiva proti tuberkulóze, infekcím způsobeným H. pylori, malárii nebo spavé nemoci. Navíc bylo ukázáno, že by inhibitory lidské HGPRT mohly sloužit k léčbě některých typů rakoviny. HGPRT je tedy velmi slibný molekulární cíl pro vývoj nových terapeutik. Tato práce se zabývá vývojem syntetických metod využitelných k syntéze nových inhibitorů HGPRT se zvýšenou schopností pronikat do cílových buněk. První část práce se věnuje problematickým mikroorganismům, zmíněnému enzymu a strukturám inhibitorů již existujících a námi nově připravených. Druhá část práce je experimentální a zabývá se jejich syntézou. Naším cílem bylo zavést do inhibitorů nové skupiny: α-ketokarboxylovou a hydroxyacetamidovou....