The roles of ORMDL proteins in immunity and cellular metabolism

Abstract

(CZ) Proteiny ORM a ORMDL patří do skupiny vysoce homologních, evolučně konzervovaných transmembránových proteinů lokalizovaných v endoplazmatickém retikulu (ER). Savci mají tři proteiny ORMDL, ORMDL1, ORMDL2 a ORMDL3, zatímco Drosophila melanogaster (D. melanogaster) má pouze jeden dORMDL protein. Studie ukázaly, že jednonukleotidové polymorfismy v místě kde se nachází lidský gen ORMDL3 jsou spojeny se zvýšeným rizikem astmatu v dětství. Různé hladiny proteinu ORMDL3 byly rovněž spojeny se zvýšeným rizikem mnoha dalších chronických zánětlivých a autoimunitních onemocnění. Předchozí studie ukázaly, že ORMDL3 jako transmembránový protein ER moduluje reakci na nesbalené proteiny aktivovanou stresem v ER a reguluje intracelulární hladiny vápníku inhibicí sarkoplazmatické/ER kalcium-ATPázy. Není jasné, zda vysoce homologní proteiny ORMDL1 a ORMDL2 regulují UPR a intracelulární hladiny vápníku podobně jako ORMDL3 a zda jsou jejich funkce zaměnitelné. Studie však ukázaly, že všechny tři savčí paralogy ORMDL se podílejí na regulaci de novo biosyntézy sfingolipidů inhibicí enzymu serin palmitoyltransferázy. Ve studiích prezentovaných v této práci jsme zkoumali, jak různé paralogy ORMDL ovlivňují fenotypy myší a fyziologii různých typů buněk. Připravili jsme myši s celotělovým odstraněním jednoho nebo dvou...

(EN) ORM-like (ORMDL) proteins are a family of highly homologous, evolutionarily conserved, transmembrane proteins localised to the endoplasmic reticulum (ER). Mammals express three ORMDL proteins, ORMDL1, ORMDL2 and ORMDL3, while Drosophila melanogaster (D. melanogaster) expresses only one dORMDL protein. Studies have shown that single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the locus where the human ORMDL3 gene resides are associated with an increased risk of childhood-onset asthma. Differing expression patterns of ORMDL3 have also been associated with increased risks of numerous other chronic inflammatory and autoimmune diseases. As an ER transmembrane protein, previous studies have shown that ORMDL3 modulates the ER stress-activated unfolded protein response (UPR) and regulates intracellular calcium levels by inhibiting adenosine triphosphate (ATP)-dependent sarcoplasmic/ER calcium-ATPase (SERCA) pumps. It is unclear whether the highly homologous ORMDL1 and ORMDL2 proteins regulate the UPR and intracellular calcium levels akin to ORMDL3 and whether their functions are interchangeable. However, research has shown that all three mammalian ORMDL paralogs are involved in the regulation of de novo sphingolipid biosynthesis by inhibiting serine palmitoyltransferase (SPT). In the studies presented in this...