The impact of sterile chronic inflammation on bone marrow and extramedullary hematopoiesis

Abstract

Antigen presentation plays a critical role in activating the adaptive immune system. Dendritic cells (DCs) are traditionally recognized as professional antigen-presenting cells (APCs), proficient in acquiring and processing antigens for presentation via major histocompatibility complex class II (MHCII). However, increasing evidence suggests that other cell types, including epithelial cells, fibroblasts, and hematopoietic stem cells (HSCs), can also function as non-professional APCs, particularly under inflammatory conditions. HSCs are crucial for the continuous production of blood cells throughout life, residing primarily in the bone marrow (BM) and maintaining haematopoiesis. Under stress conditions such as acute or chronic inflammation, cancers, or other pathological states, HSCs can migrate to extramedullary sites, such as the spleen and liver, where they perform extramedullary hematopoiesis (EMH). While much is known about BM-resident HSCs, far less is understood about the behaviour and function of HSCs found outside of the BM. In this thesis, we investigated the effects of chronic inflammation on EMH HSCs using a mouse model of chronic multifocal osteomyelitis (CMO). Our analyses revealed that EMH HSCs exhibit an upregulation of MHCII, MHCII-related genes, and immunoregulatory...

Prezentace antigenu hraje klíčovou roli v aktivaci adaptivního imunitního systému. Dendritické buňky (DB) jsou tradičně považovány za profesionální antigen-prezentující buňky, které jsou schopné efektivně získávat a zpracovávat antigeny pro prezentaci prostřednictvím hlavního histokompatibilního komplexu třídy II (MHCII). Ukazuje se však, že i jiné buněčné typy, včetně epiteliálních buněk, fibroblastů a hematopoetických kmenových buněk (HKB), mohou také prezentovat antigen, zejména za zánětlivých podmínek. HKB jsou klíčové pro kontinuální tvorbu krevních buněk během celého života a primárně sídlí v kostní dřeni (KD). Při stresových podmínkách, jako je akutní či chronický zánět, rakovina nebo jiné patologické stavy, mohou HKB migrovat do extramedulárních míst, jako je slezina nebo játra, kde vykonávají extramedulární hematopoézu (EMH). Zatímco fungování HKB v kostní dřeni je dobře popsáno, podstatně méně se ví o HKB nacházejících se mimo KD. V této dizertační práci jsme zkoumali vliv chronického zánětu na EMH HKB pomocí myšího modelu chronické multifokální osteomyelitidy (CMO). Naše data ukázala, že EMH HKB vykazují zvýšenou expresi MHCII, genů souvisejících s MHCII a imunoregulačních molekul, včetně CD274, Icosl, IL10r a TGFbr, což naznačuje zvýšenou schopnost prezentace antigenu a potenciální...