The Role of Polynucleotide Kinase/Phosphatase in DNA Strand Break Repair and Its Implications in Human Diseases

Abstract

Polynukleotidová kináza/fosfatáza (PNKP) je důležitý enzym přispívající k opravě poškozené DNA s dvěma funkcemi: DNA 3' fosfatázovou a DNA 5' kinázovou aktivitou. Role PNKP, jako enzymu zpracovávajícího nekanonická zakončení DNA při opravě jednořetězcových a dvouřetězcových zlomů DNA, je nezbytná pro udržení stability jako mitochondriálního tak jaderného genomu. Mutace v genu kódujícím PNKP jsou spojeny s několika vzácnými neurologickými onemocněními, včetně mikrocefalie s brzkým nástupem záchvatů a opožděným vývojem (MCSZ), ataxie s okulomotorickou apraxií typu 4 (AOA4) a Charcotova-Marieova-Toothova syndromu typu 2B2 (CMTB2B). Tyto onemocnění se projevují v různé míře závažnosti a patologie od dysfunkcí v neurologickém vývoji po progresivní nebo mírnou neurodegeneraci. Mimo to, nedávné studie dokonce naznačují vliv mutací v genu kódujícím PNKP na vývoj rakoviny. Tato práce popisuje roli PNKP ve drahách opravy DNA, jeho strukturu a enzymatické aktivity a zkoumá jejich souvislost s různými patologiemi, se zvláštním důrazem na význam fosfatázové aktivity. Klíčová slova: oprava DNA, MCSZ, AOA4, CMT2B2, PNKP, neurologická onemocnění

Polynucleotide kinase/phosphatase (PNKP) is a pivotal DNA repair enzyme with dual functions; DNA 3′ phosphatase and DNA 5′-kinase activity. The role of PNKP as a noncanonical end processing enzyme in DNA single-strand and double-strand break repair pathways is crucial for maintaining the stability of both mitochondrial and nuclear genomes. Mutations in the PNKP gene have been linked to several rare neurological disorders, including microcephaly with early onset seizures and developmental delay (MCSZ), ataxia with oculomotor apraxia 4 (AOA4), and Charcot-Marie-Tooth disease 2B2 (CMTB2B). These disorders exhibit a range of severities and pathologies from neurodevelopmental dysfunctions to progressive or mild neurodegeneration. Moreover, recent studies suggest that mutations in PNKP may also be linked to cancer progression. This thesis describes the role of PNKP in DNA repair pathways, its structure and enzymatic activities, and explores their connection to various pathologies, with a specific focus on the importance of phosphatase activity. Key words: DNA repair, MCSZ, AOA4, CMTB2B, PNKP, neurological disorders