Relationship between neuronal activation and immediate early gene expression

Abstract

Schopnosť mozgu učiť sa a vytvárať spomienky záleží na dynamických zmenách v neurónových okruhoch. Jedny z prvých mediátorov, ktoré premieňajú prechodnú neurónovú aktivitu na dlhodobé synaptické zmeny sú bezprostredne skoré gény (immediate early genes, IEGs). IEGs predstavujú skupinu génov, ktoré sa exprimujú v priebehu minút po aktivácii neurónu. Jeden z IEGs, ktorý kóduje proteín Arc (activity-regulated cytoskeletal-associated protein) zohráva kľúčovú úlohu v synaptickej plasticite, učení a konsolidácií pamäte. Táto práca skúma molekulárne mechanizmy rýchlej expresie Arc, jeho funkciu a zapojenie v Hebbovskej aj homeostatickej plasticite, a to prostredníctvom, schopnosti meniť morfológiu dendritických tŕňov, synaptickú silu, excitabilitu a sprostredkovať endocytózu AMPA receptorov. Expresia Arc je zvýšená zvýšenou neuronálnou aktivitou, ale zohráva dôležitú úlohu aj v konsolidácii pamäte počas spánku. Jeho regulácia je ale dynamická a závisí na behaviorálnej histórii aktivity a tréningu, pričom sa znižuje po opakovaných expozíciách a učení. Objasnením vzťahu medzi Arc a neuronálnou aktivitou, táto práca poukazuje na dôležitosť Arc nie len pri počiatočnom učení, ale aj pri stabilizácii neurónových okruhov a ďalších procesoch spojených s plasticitou a pamäťou.

The ability of the brain to learn and form memories depends on dynamic changes in neuronal circuits. One of the mediators that transform transient neuronal activity into long- lasting synaptic changes are immediate early genes (IEGs). IEGs are a group of genes expressed within minutes of neuronal activation. Among IEGs, the activity-regulated cytoskeletal- associated protein Arc plays a crucial role in synaptic plasticity, learning, and memory consolidation. This thesis explores the molecular mechanism of rapid Arc expression, function, and its involvement in both Hebbian and homeostatic plasticity. These memory-related functions are performed through Arc's ability to modify the morphology of dendritic spines, synaptic strength, excitability, and mediate endocytosis of glutamate AMPA receptors. Arc is upregulated by increased neuronal activity but plays an important role in memory consolidation during sleep as well. However, the regulation of expression is dynamic, as it depends on behavioural firing history and training, and decreases with repeated exposures and learning. By elucidating the relationship between Arc and neuronal activity, this thesis shows the importance of Arc in initial learning as well as in stabilizing neuronal circuits and other memory and plasticity processes.