Cell cycle arrest and senescence as a consequence of CDK4/6 kinase inhibition

Abstract

Deregulace buněčného cyklu je jedním z charakteristických znaků rakoviny. CDK4/6 kinázy hrají důležitou roli v progresi G1/S fáze, a CDK4/6 inhibitory mají schopnost tuto progresi blokovat. Tato inhibice efektivně potlačuje růst nádoru, zvláště u HR+ HER2 - rakoviny prsu. Ovšem, kromě jejich cytostatických efektů mohou tyto inhibitory taky způsobovat buněčnou senescenci, což je stav nevratné zástavy buněčného cyklu, spojený s metabolickými a epigenetickými změnami. Tato bakalářská práce zkoumá úlohu CDK4/6 inhibice při zástavě buněčného cyklu a senescenci, souvislosti mezi zástavou buněčného cyklu a přerůstáním buňky, diskutuje jejich terapeutický význam při léčbě rakoviny, mechanismy vedoucí ke vzniku resistence a potenciální kombinační terapie které mají za cíl zvýšit efektivitu léčby. Klíčová slova: CDK4/6, CDK4/6 inhibitory, buněčný cyklus, zástava buněčného cyklu v G1 fázi, senescence, buněčný růst, rakovina prsu, p53, p21

The dysregulation of the cell cycle is one of the hallmarks of cancer. CDK4/6 kinases play an essential role in the G1/S phase progression, and CDK4/6 inhibitors can block this progression. This inhibition effectively suppresses tumor growth, especially in HR+ HER2- breast cancer. However, beyond their cytostatic effects, these inhibitors can also promote cellular senescence, a state of irreversible cell cycle arrest associated with metabolic and epigenetic changes. The induction of senescence is influenced by many factors, such as the p53 and p21 status, oncogene signaling, and replication stress. This thesis explores the effect of CDK4/6 inhibition in cell cycle arrest and senescence, the connection between cell cycle arrest and cell overgrowth, discussing its implications for cancer therapy, resistance mechanisms, and potential combination treatments to enhance the treatment efficacy. Key words: CDK4/6, CDK4/6 inhibitors, cell cycle, G1 arrest, senescence, cell growth, breast cancer, p53, p21