Mechanism of action of immunocomplex IL-2/JESS6.1 in tumor treatment

Abstract

O agonistech se zaměřením na CD25, cílených na vysokoafinní IL-2 receptory, se primárně uvažovalo pro léčbu autoimunitních onemocnění díky silné stimulaci regulačních T buněk (Treg). Nedávné poznatky však naznačují, že agonisté IL-2 působící závisle na CD25, mohou také účinně stimulovat tumor-specifické CD8+ T buňky a poskytovat lepší protinádorovou účinnost a bezpečnost ve srovnání s přístupy, které cílí na IL-2 receptory bez zapojení CD25. V této práci ukazujeme, že CD25-cílený agonista IL-2, IL-2/JES6.1, stimuluje proliferaci tumor-specifických CD8+ T buněk jak v in vitro, tak v in vivo systémech bez přítomnosti Treg buněk. Navzdory výrazné expanzi Treg buněk u divokého typu myší, IL- 2/JES6.1 rovněž podporuje expanzi efektorových CD8+ T buněk a efektivně podporuje společně s protilátkami proti PD-1 a CTLA-4 eradikaci velkých nádorů. Dále jsme se zaměřili na expanzi nedávno popsaných podskupin CD8+ T buněk, označovaných jako "better effectors" a KILR buňky. Jako primární experimentální model jsme použili myší model adenokarcinomu MC38- OVA exprimující antigen ovalbumin. Kromě toho jsme využili neimunogenní model melanomu B16-F10 k hodnocení kombinovaného účinku inhibitorů kontrolních bodů a IL- 2/JES6.1 a charakterizovali jsme expanzi různých populací T buněk po léčbě.

CD25-biased IL-2 agonists, which target the high-affinity IL-2 receptor, have been primarily considered for the treatment of autoimmune diseases due to their potent stimulation of regulatory T cells (Tregs). However, recent findings indicate that CD25-biased IL-2 agonists can also effectively expand tumor-specific CD8+ T cells and offer superior antitumor efficacy and safety compared to approaches targeting IL-2 receptors without CD25 engagement. Here, we show that the CD25-biased IL-2 agonist IL-2/JES6.1 stimulates the proliferation of tumor-specific CD8+ T cells both in vitro and in vivo in systems lacking Tregs. Despite the robust expansion of Tregs in wild-type mice, IL-2/JES6.1 also promotes the expansion of effector CD8+ T cells and synergizes with anti-PD-1 and anti-CTLA-4 antibodies to eradicate large tumors. Additionally, we focused on the expansion of recently described CD8+ T cell subsets, known as "better effectors" and KILR cells. As our primary experimental model, we used the MC38-OVA murine adenocarcinoma model expressing the ovalbumin antigen. In addition, we employed the non-immunogenic B16- F10 melanoma model to evaluate the combined effect of checkpoint inhibitors and IL- 2/JES6.1, and we characterized the expansion of various T cell populations following treatment.