Specifické interakce kationických antimikrobiálních látek s biologickou membránou

Abstract

Jaroslav Loch Abstrakt Kationické antimikrobiální látky (KAL) představují skupinu přírodních i syntetických molekul s významnou aktivitou vůči mikroorganismům, založenou především na narušení jejich cytoplazmatické membrány. Vyskytují se např. u obratlovců, členovců a rostlin, kde se podílejí na obranných mechanismech v epitelových strukturách nebo extracelulárním prostoru [Mahlapuu et al., 2016; Harris & Percival, 1956]. Mechanismus účinku membránově aktivních KAL spočívá v elektrostatické interakci mezi kationickými oblastmi molekul a záporně nabitými fosfolipidy bakteriálních membrán [Silhavy et al., 2010; Matsuzaki, 1999]. Tato interakce vede k destabilizaci lipidové dvojvrstvy, permeabilizaci membrány, úniku intracelulárního obsahu a v konečném důsledku k buněčné smrti [Venkatesh et al., 2017]. KAL tak představují možnou alternativu ke klasickým antibiotikům, jejichž účinnost je snižována rostoucí rezistencí [Kohanski et al., 2010]. Tato práce shrnuje dosavadní poznatky o faktorech týkajících se struktur, které ovlivňují biologickou aktivitu a selektivitu KAL. Zaměřuje se na typ a prostorové uspořádání kationických skupin, délku a distribuci hydrofobních segmentů, amfifility, konformační vlastnosti a vliv cílové membrány. Práce rovněž porovnává přírodní peptidy (např. LL-37) a syntetické deriváty...

Jaroslav Loch Abstract Cationic antimicrobial agents (CAAs) comprise a group of natural and synthetic molecules with a broad spectrum of activity against microorganisms. Their mechanism of action primarily involves the disruption of the plasmatic membrane, rather than targeting specific intracellular components. CAAs are commonly found in innate immune systems of animals, plants, and invertebrates, where they function at epithelial surfaces or in extracellular fluids [Mahlapuu et al., 2016; Harris & Percival, 1956]. The membrane-targeting activity of CAAs is based on electrostatic interactions between their cationic domains and anionic phospholipids in bacterial membranes [Silhavy et al., 2010; Matsuzaki, 1999]. This interaction leads to destabilization of the lipid bilayer, membrane permeabilization, leakage of intracellular contents, and cell death [Venkatesh et al., 2017]. This mode of action is considered a promising strategy to overcome classical resistance mechanisms [Kohanski et al., 2010]. This thesis provides a literature-based analysis of the structural factors influencing the antimicrobial activity, selectivity, and toxicity of CAAs. It focuses on the nature and spatial arrangement of cationic groups, hydrophobic segment length, amphipathicity, and molecular conformation. Representative examples...