Syntéza PROTAC konjugátů s potenciální antifungální aktivitou

Abstract

The traditional drug discovery approach identifies proteins responsible for disease progression and subsequently uses them to develop specific ligands (typically inhibitors). Targeted protein degradation (TPD) offers another route: utilising the intracellulardegradation pathways for selective destruction of chosen proteins. By hijacking the cell's ubiquitin- proteasome pathway, even previously deemed 'undruggable' targets become accessible. Among the various strategies, proteolysis targeting chimeras (PROTACs) became the most prevalent in medicinal chemistry research. PROTAC is a heterobifunctional molecule consisting of a ligand targeting the protein of interest (POI), an E3 ligase-attracting ligand, and a linker connecting the two. A key advantage of these targeted degraders is their high degree of modularity. The vast majority of reported PROTACs have been aimed at cancer proteins, only recently have some branched out into the antibacterial realm. This work aims to test a proof- of-concept idea of the first antifungal targeted degrader. With disease-related resistances to the available antifungal treatments on the rise, targeted degradation of fungal proteins can provide an additional avenue to combat invasive fungal infections. Developing strategies for modification of caspofungin (which...

Současný výzkum léků je obvykle postaven na identifikaci proteinu zodpovědného za rozvoj onemocnění a následným vývojem specifických ligandů (nejčastěji inhibitorů) ovlivňujících jeho funkci. Alternativním přístupem je cílená degradace těchto proteinů (targeted protein degradation, TPD), která využívá organismu vlastní degradační mechanismy. Zapojením například buněčné ubikvitin-proteazomové dráhy je možné selektivně působit i na dříve zdánlivě "neléčitelné" cíle. Z mnoha různých degradačních strategií se v medicinální chemii nejvíce využívá vyvolání proteolýzy pomocí tzv. chimér (proteolysis targeting chimeras, PROTACs). PROTAC je heterobifunkční molekula složená z ligandu působícího na vybraný protein (protein of interest, POI), ligandu přitahujícího E3 ligázu a spojky propojující tyto dvě látky. Výhoda tohoto typu molekul způsobujících cílenou degradaci zvoleného proteinu spočívá především v jejich vysoké míře přizpůsobitelnosti. Většina z dosud vyvinutých PROTAC derivátů degraduje rakovinné proteiny, teprve nedávno se začaly objevovat takové, které se zaměřují na proteiny bakteriálního původu. Cílem této práce je navrhnout molekulu, jež by specificky degradovala fungální proteiny. S ohledem na rostoucí rezistenci invazivních fungálních infekcí vůči dostupným antimykotikům představuje cílená...