New deazapurine nucleobases, nucleosides and nucleotides as potential cytostatics or CD73 inhibitors

Abstract

1 ABSTRACT This thesis aims to regulate the role of adenosine in various cancers by modulating the activity of two different molecular targets. In the first part of my thesis, I describe the synthesis of a larger library of modified nucleotides targeting CD73 enzyme. The synthesis starts with a protection of commercially available D-ribose, followed by glycosylation with different nucleobases and modifications of obtained nucleosides via Suzuki and Sonogashira cross-coupling reactions. First of all, previously prepared series of C-2 unsubstituted 7-deazapurine monophosphonates were extended by few C-2 chloro substituted analogues, which led to a significant improvement in their CD73 inhibitory activity. Also, a big range/several series/library of differently modified 7-deazapurine/purine bisphosphonates are reported together with their inhibitory potencies against human and mouse CD73, in both enzymatic and cell-based assays (MDA-MB-231), in vitro ADME data and in vivo pharmacokinetics data for selected compounds. Besides that, various bisphosphonate modifications at position C-2 and C-6 gave us a better understanding of SAR and let us discover a possible drug candidate that shows not only good inhibitory activity but also reasonable half-life and clearance. In addition, a few bisphosphonates bearing...

1 ABSTRAKT Tato práce se zaměřuje na dva různé molekulární cíle ovlivňující metabolismu adenosinu a jeho roli v nádorových onemocněních. V první části práce popisuji syntézu větší knihovny modifikovaných nukleotidových analogů jako inhibitorů enzymu CD73. Syntéza začíná zavedením chránicích skupin na molekulu komerčně dostupné D-ribózy, která je následně použita pro glykosylacirůzných nukleobází. Získané nukleosidy jsou následně modifikovány prostřednictvím Suzukiho a Sonogashirovy cross-couplingových reakcí. Nejprve byla rozšířena dříve připravená série deazapurinových monofosfonátů o několik 2-chloranalogů, což vedlo k významnému vylepšení jejich CD73 inhibiční aktivity. Dále je popsána velká knihovna různě modifikovaných 7-deazapurinových/purinových bisfosfonátů spolu s jejich inhibičními účinky proti lidské a myší CD73 jak v enzymatické, tak v buněčné assayi (MDA-MB-231), dále in-vitro ADME data a in-vivo farmakokinetická data pro vybrané sloučeniny. Kromě toho nám detailní strukturně-aktivitní studie různě modifikovaných bisfosfonátů na pozici C-2 a C-6 umožnila připravit několik látek s parametry "candidate drug", které vykazují nejen dobrou inhibiční aktivitu cílového enzymu, ale také vhodné farmakologické parametry a jsou předmětem podané patentové přihlášky. Kromě toho bylo připraveno několik...