Analysis of plectin-mediated effects of plecstatin in hepatocellular carcinoma

Abstract

(v češtině) Plektin je vazebný protein (tzv. cytolinker) z rodiny plakinů, který propojuje intermediární filamenta (IF) s aktinovými mikrofilamenty a mikrotubuly. Plektin zprostředkovává buněčnou mechanotransdukci prostřednictvím ukotvení IF do fokálních adhezí a do jaderné membrány. Plektin byl implikován v kontextu migrace, invazivity a tumorogenity nádorových buněk. Zvýšená hladina plektinu byla navíc prokázána u mnoha typů rakoviny. Nedávno byla vyvinuta organická sloučenina ruthenia, plecstatin (PST) s neočekávanou vazebnou selektivitou pro plektin. Vzhledem k protinádorovým účinkům PST lze předpokládat jeho potenciál pro využití v onkologické léčbě. Hepatocelulární karcinom (HCC) je nejrozšířenější formou rakoviny jater, jejíž výskyt celosvětově stoupá. V současné době chybí cílené terapeutické přístupy proti tomuto onemocnění. Vzhledem k tomu, že k rozvoji hepatokarcinogeneze příspívají změny v mechanických vlastnostech jaterní tkáně, lze předpokládat inhibiční účinky inaktivace plektinu na progresi HCC. Tato hypotéza byla zkoumána v mé dizertační práci, a to s využitím genetické ablace plektinu v buněčných linií HCC a v preklinických myších modelech. Současně byla použita farmakologická inaktivace plektinu pomocí PST k posouzení terapeutického potenciálu PST proti HCC. Výsledky našich...

(in English) Plectin, a major cytolinker protein from plakin family, facilitates the cytoskeletal crosstalk by interconnection of intermediate filaments (IFs) with actin filaments and microtubules. Through the anchorage of IFs into focal adhesions and the nucleus, plectin plays a role in cellular mechanotransduction. Plectin has been implicated in cancer cell migration, invasion, and tumor formation. Furthermore, elevated plectin levels have been documented in numerous types of cancer. Recently, an organoruthenium drug plecstatin (PST) has been developed with unexpected binding selectivity for plectin. The anti-cancer effects of PST treatment have been demonstrated, thereby indicating its potential for use in cancer therapy. Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most prevalent form of liver cancer, with a rising incidence across the globe. Currently, there is a lack of targeted therapeutic approaches for this disease. Given the crucial role of altered tissue mechanics in hepatocarcinogenesis, the inhibitory effects of plectin inactivation on the HCC progression may be anticipated. This hypothesis was explored in my PhD thesis using genetic plectin ablation in HCC cell lines and preclinical mouse models. Concurrently, the pharmacological inactivation of plectin by PST was employed to assess the...