Prodrugs of acyclic nucleoside phosphonates

Abstract

Numerous modified nucleosides and nucleotides exhibit potent antiviral properties. The goal of this thesis was to synthesize ten novel prodrugs of acyclic nucleoside phosphonates, which contain 2,6-diaminopurine as a nucleobase, namely (R)-PMPDAP and (R)-FPMPDAP. The selected prodrugs were bisamidates containing L-amino acid phenylalanine ethyl ester or alanine isopropyl ester which proved to improve biological properties (and bioavailability) of similar compounds. Other compounds synthesized were ProTides containing the phosphonate group masked as monoamidate and phenol ester, which in the case of tenofovir (as tenofovir alafenamide) was approved for medicinal use. Furthermore, two ProTides containing L-alanine monoamidate and an ester of tyrosine derivative were synthesized. The prepared prodrugs will be evaluated for their antiviral properties. Key words: ANPs, prodrugs, acyclic nucleoside phosphonates, antivirals, synthesis

Mnohé modifikované nukleosidy a nukleotidy vykazují silné antivirové účinky. Cílem této práce bylo připravit deset nových proléčiv acyklických nukleosid fosfonátů, které obsahují 2,6- diaminopurin jako nukleobázi, jmenovitě od látek (R)-PMPDAP a (R)-FPMPDAP. Zvolenými proléčivy byly bisamidáty obsahující L-amino kyseliny fenylalanin ethyl ester nebo alanin isopropyl ester, které na podobných látkách zlepšily jejich biologické vlastnosti (a biodostupnost). Dalšími připravenými látkami byly ProTides, kde je fosfonátová skupina maskována jako monoamidát L-aminokyseliny a ester fenolu. Tato kombinace v případě tenofoviru (jako tenofovir alafenamid) byla schválena pro použití v lékařství. Byly též připraveny dva ProTides obsahující L-alanine monoamidát a ester derivátu tyrosinu. Připravená proléčiva budou otestována pro své potenciální protivirové vlastnosti. Klíčová slova: ANP, proléčiva, acyklické nukleosidfosfonáty, antivirotika, syntéza