Nesvalové poškození tkání spojené s mutacemi v myotubularinu MTM1

Abstract

Myotubulariny jsou rodina duálně specifických fosfatáz, dělící se na dvě skupiny; aktivní a neaktivní enzymy. Aktivní myotubulariny rozpoznávají a defosforylují fosfoinositidy fosfatidylinositol-3-fosfát (PI3P) a fosfatidylinositol-3,5-bisfosfát (PI(3,5)P2). Fosfoinositidy jsou součástí různých buněčných membrán, včetně plazmatické membrány a endomembránového systému. Celkově existuje 7 typů fosfoinositidů, které jsou mezi sebou přeměnitelné díky fosfatázám a kinázám. Tyto přeměny jsou důležité pro identifikaci buněčných membrán, protože v každé jeden fosfoinositid zpravidla převažuje. PI3P a PI(3,5)P2 jsou součástí membrán endozómů a lysozómů a mají klíčovou úlohu v buněčném váčkovém transportu. Myotubulariny ovlivňují funkčnost tohoto transportu. Mutace v genech pro myotubulariny mohou negativně ovlivnit jejich proteinovou strukturu a aktivitu. Závažnost těchto mutací je podložena tím, že defekty několika členů této rodiny jsou spojovány s vážnými genetickými onemocněními, jako jsou X-vázaná centronukleární myopatie (XLMTM) a Charcot-Marie-Tooth syndrom. Prvním objeveným členem myotubularinů byl MTM1, jehož mutace je spojována s X-vázanou centronukleární myopatií. XLMTM je charakterizováno svalovou slabostí a hypotonií, často vedoucí k respiračním problémům. Vedlejší projevy zahrnují...

Myotubularins are a family of dual-specific phosphatases, divided into two groups, active and inactive enzymes. Active myotubularins recognize and dephosphorylate the phosphoinositides phosphatidylinositol-3-phosphate (PI3P) and phosphatidylinositol-3,5- bisphosphate (PI(3,5)P2). Phosphoinositides are components of various types of cell membranes, including the plasma membrane and the endomembrane system. In total, there are 7 types of phosphoinositides which are interconvertible by phosphatases and kinases. These transformations are important for membrane identification because one type usually predominates in each membrane. PI3P and PI(3,5)P2 are part of endosomes and lysosomes and both have a key role in cellular vesicle transport. Myotubularins influence the functionality of this transport. Mutations in genes for myotubularins can negatively affect their protein structure and activity. The severity of these mutations is supported by the fact that defects in several members of this family have been associated with serious genetic diseases such as X-linked centronuclear myopathy (XLMTM) and Charcot-Marie-Tooth syndrome. The first myotubularin member discovered was MTM1, whose mutations are associated with X-linked centronuclear myopathy. XLMTM is characterized by muscle weakness and hypotonia,...