Stav metylace DNA v genu SHOX a jeho význam v etiologii Lériho-Weillovy dyschondrosteózy

Abstract

Úvod: Gen SHOX se nachází v pseudoautosomálním regionu 1 na konci krátkého raménka chromosomů X a Y (Xp22.32/Yp11.32) a kóduje transkripční faktor, který reguluje proliferaci a diferenciaci chondrocytů v růstových chrupavkách. Haploinsuficience SHOX je asociována s Lériho-Weillovou dyschondrosteózou (LWD) a idiopatickým nízkým vzrůstem (ISS). Ve většině případů je způsobena CNV ("copy number variation") zahrnujícími exony SHOX a/nebo jeho regulační elementy, nicméně příbližně u 30 % případů zůstává příčina patologického fenotypu neodhalena. Oproti delecím zahrnujícím regulační elementy SHOX, zůstává význam duplikací v některých případech kontroverzní. Duplikace zahrnující regulační prvky v regionu SHOX byly popsány u pacientů s fenotypem LWD/ISS, ale také u zdravých jedinců. Za normálního stavu jsou CpG ostrůvky obklopující gen SHOX hypometylovány, což odpovídá skutečnosti, že SHOX nepodléhá inaktivaci. Některé studie ovšem předpokládají, že změny v úrovni metylace DNA genů mohou být asociovány s přestavbami v jejich okolí a známá je též role změn profilu metylace DNA v etiopatogenezi některých chorob. Cílem této práce bylo ověřit možný vliv duplikací zahrnujících regulační sekvence genu SHOX na stav metylace DNA tohoto genu, a to u pacientů s fenotypem LWD. Dalším cílem bylo ověřit, zda změny v...

Introduction: The SHOX gene is located in pseudoautosomal region 1 at the end of the short arm of the X and Y chromosomes (Xp22.32/Yp11.32) and encodes a transcription factor that regulates chondrocyte proliferation and differentiation in growth plate. SHOX haploinsufficiency is associated with Léri-Weill dyschondrosteosis (LWD) and idiopathic short stature (ISS). In most cases, it is caused by a CNV (copy number variation) involving SHOX exons and/or its regulatory elements; however, in approximately 30% of cases, the cause of the pathological phenotype remains undiscovered. Compared to deletions involving SHOX regulatory elements, the significance of duplications remains controversial in some cases. Duplications involving regulatory elements in the SHOX region have been described in patients with the LWD/ISS phenotype, but also in healthy individuals. Under normal conditions, the CpG islands flanking the SHOX gene are hypomethylated, which corresponds to the fact that SHOX escapes inactivation. However, some studies assume that changes in the DNA methylation level of genes can be associated with rearrangements in their surroundings, the role of changes in the DNA methylation profile in the etiopathogenesis of some diseases is also known. The aim of this thesis was to verify the possible influence...