Normal and malignant hematopoiesis in the zebrafish model

Abstract

(CZECH) Krvetvorba je evolučně konzervovaný proces, během něhož dochází k proliferaci a diferenciaci krevních buněk. Tento komplexní proces je úzce regulovaný díky souhře vnějších a vnitřních faktorů. Procesy krvetvorby byly studovány v celé řadě modelových organismů a každý z nich byl zdrojem jedinečných informací týkajících se například regulačních mechanismů během vývoje organismu, nebo hierarchie buněčných typů a jejich prekurzorů. Cílem této práce je popsat regulaci erytroidních a myeloidních buněk a porovnat tyto procesy mezi různými modelovými organismy, konkrétně u Dánia pruhovaného, kuřete, myši a člověka. Během evoluce kostnatých ryb došlo k reduplikaci genomu, která způsobila, že se mnoho genů u těchto ryb vyskytuje ve dvou kopiích. Na základě experimentů objasňujících roli duplikovaných genů Csf1 signalizace (Csf1ra, Csf1rb receptorů a jejich ligandů Csf1a, Csf1b a Il34) v myelopoéze Dánia jsme dospěli k závěru, že u paralogů jak ligandů, tak receptorů došlo během evoluce dánia k diverzifikaci funkcí. Ukázali jsme, že Csf1a je jediný z ligandů této dráhy důležitý pro vývoj makrofágů a interaguje s oběma Csf1 receptory. Dále jsme objevili dosud nepopsanou roli Csf1rb a Il34 ve vývoji granulocytů u Dánia. Mutace v Csf1rb navíc způsobuje výrazné snížení počtu makrofágů a neutrofilů,...

(ENGLISH) Hematopoiesis is the process of tightly controlled proliferation and differentiation of blood cells, orchestrated by a highly complex interplay of intrinsic and extrinsic factors. It has been studied in many model organisms, each providing unique insights into the regulatory mechanisms, cellular dynamics, and molecular signals involved. This dissertation aims to delineate the regulation of hematopoiesis, particularly with respect to the erythroid/myeloid lineage, across diverse biological models offering insights into this fundamental biological process. The whole genome duplication event in the evolution of teleost fish resulted in paralogs for multiple genes. Our attempts to identify the role of Csf1 signaling paralogs (Csf1ra, Csf1rb, and their ligands Csf1a, Csf1b, and Il34) in the zebrafish myelopoiesis led to the conclusion that both ligand and receptor paralogs in zebrafish subfunctionalized. We showed that Csf1a is the only ligand driving the development of macrophages and acts through both Csf1rs. Additionally, we described a previously unknown role of Csf1rb and Il34 in zebrafish neutrophil development, with the mutation of Csf1rb leading to a decreased number of macrophages and neutropenia in fish, persisting to adulthood. With our next goal to characterize conserved mechanisms...