Structural analysis of 2'-O-methyltransferase VP39 derived from mpox virus

Abstract

Virus mpox (MPXV) je nejvirulentnějším ortopoxvirem poslední doby, který způsobil velkou celosvětovou epidemii v roce 2022. Snižující se počet lidí s imunitou, kteří byli původně očkováni proti neštovicím, a rostoucí kontakt lidí se zvířaty, která fungují jako virové rezervoáry, jsou hlavními faktory přispívajícími k opětovnému nárůstu a rychlému šíření MPXV. V současnosti je schváleno pouze několik terapeutik proti mpoxu, což zdůrazňuje naléhavou potřebu účinnějších a variabilnějších léčebných postupů. V reakci na tuto naléhavou výzvu pro veřejné zdraví a možnou budoucí hrozbu jsme zaměřili náš výzkum na virový enzym 2'-O-methyltransferázu, VP39, který je nezbytný pro životní cyklus viru. Vyřešením krystalové struktury VP39 jsme dokázali pochopit molekulární strukturu VP39. Rovněž jsme byli schopni navrhnout a syntetizovat několik inhibitorů, které specificky cílí na tento enzym a účinně inhibují jeho methyltransferázovou aktivitu. Na základě této studie navrhujeme nové inhibitory, které prokázaly potenciál jako antivirotika proti mpoxu. Klíčová slova: orthopoxvirus, mpox, 2′-O-methyltransferáza, VP39, protivirové léky

Mpox virus (MPXV) is the most virulent orthopoxvirus of recent times, which caused a major global outbreak in 2022. Receding numbers of immune people who were originally vaccinated against smallpox and increasing contact of humans with animals acting as viral reservoirs are the main factors contributing to resurgence and rapid transmission of MPXV. Currently, there are only a few therapeutics approved for mpox, highlighting the urgent need for more effective and variable treatments. In response to this pressing public health challenge and possible future threat, we have focused our research on the viral enzyme 2′-O- methyltransferase, VP39, which is essential for the virus's lifecycle. By solving the crystal structure of VP39, we have been able to understand the molecular architecture of VP39. We have been also able to design and synthesize several inhibitory molecules that specifically target this enzyme, and effectively inhibit its methyltransferase activity. Based on this study we propose new inhibitors that have shown potential as antiviral drugs against mpox. Key words: orthopoxvirus, mpox, 2′-O-methyltransferase, VP39, antiviral drug