Notch Interaction with Glycogen Synthase Kinase-3β in Neurodegenerative Disease

Abstract

Glycogen synthase kinase-3βeta (GSK-3β) is a serine/threonine protein kinase involved in a number of signaling processes. Pharmacological inhibition of GSK-3β has been shown to have neuroprotective effects, and its dysregulation is present in a variety of neurodegenerative, neuromuscular, developmental, and psychiatric disorders. GSK-3β is an essential component of the canonical Wnt pathway, which is involved in nervous system development. Notch signaling, like Wnt, plays a key role in development, but its relationship to GSK-3β remains unclear. The existing literature indicates that GSK-3 phosphorylates Notch intracellular domain but contradicts whether GSK3β affects Notch positively or negatively. Thus, such molecular "cross-talk" is highly complex and interactions may exist at multiple levels beyond simple phosphorylation with other components being involved. Myotonic dystrophy is a genetic neuromuscular disease that causes dysregulated protein expression of many proteins, including GSK-3β, and features developmental, muscle, and neurological symptoms. Studying molecular interactions in the context of myotonic dystrophy may help uncover effects that GSK-3β and Notch have on development and disease of nervous and muscular systems. This thesis presents a review of previous studies concerning the...

Glykogensyntázakináza-3β (GSK-3β) je serin/threoninová proteinkinása účastnící se řady signálních procesů. Farmakologická inhibice GSK-3β má neuroprotektivní a neuroregenerativní účinky a a její dysregulace se vyskytuje u řady neurodegenerativních, neuromuskulárních, vývojových a psychiatrických poruch. GSKB3 je základní součástí kanonické dráhy Wnt, která se podílí na vývoji nervové soustavy. Signalizace Notch, stejně jako Wnt, hraje klíčovou roli ve vývoji, ale její vztah ke GSK-3β zůstává nejasný. Existující literatura uvádí, že GSK-3 fosforyluje intracelulární doménu Notch, ale rozchází se v tom, zda GSK3β ovlivňuje signalizaci Notch pozitivně nebo negativně. Takový molekulární "cross-talk" je velmi komplexní a kromě prosté fosforylace mohou interakce existovat na více úrovních za účasti dalších proteinů. Myotonická dystrofie je genetické nervosvalové onemocnění, které způsobuje dysregulovanou expresi mnoha proteinů, včetně GSK-3β, a vyznačuje se vývojovými, svalovými a neurologickými příznaky. Studium molekulárních interakcí v kontextu myotonické dystrofie může pomoci odhalit účinky, které mají GSK-3β a Notch na vývoj a onemocnění nervové a svalové soustavy. Tato práce představuje přehled předchozích studií týkajících se vztahu mezi GSK-3 a Notch a uvádí mé pokusy o rozšíření předchozího...