Organocatalytic Reduction of Imines with Trichlorosilane

Abstract

Reductive amination and its stepwise variant stands as a cornerstone in the synthesis of amines, crucial molecules in both natural and synthetic chemistry, especially in pharmaceutical industry. Trichlorosilane-mediated reductive amination emerges as a particularly attractive method, offering simplicity, efficacy, and versatility across various functional groups. This thesis explores the application and enhancement of this method, aiming to expand its utility, particularly focusing on the synthesis of cholesterol-lowering compounds exemplified by Ezetimibe. The research begins with an investigation into the stability of diverse functional groups under HSiCl3-mediated reductive amination conditions with dimethylformamide as a catalyst, establishing a fundamental understanding of the reaction scope. Among the stable functional groups identified is the pentafluorosulfanyl (SF5) moiety, known for its distinct properties and potential in medicinal chemistry. The investigation delves into the applicability of this method to aldehydes and prochiral ketones, demonstrating its versatility. Building upon this groundwork, the study progresses towards the development and application of an asymmetric version of reductive amination, targeting Ezetimibe and its analogues. The synthetic pathway involves the...

Reduktivní aminace je základním kamenem syntézy aminů, klíčových molekul v přírodní i syntetické chemii, zejména ve farmaceutickém průmyslu. Reduktivní aminace zprostředkovaná trichlorosilanem se jeví jako obzvláště atraktivní metoda, která nabízí jednoduchost, účinnost a univerzálnost pro různé funkční skupiny. Tato práce se zabývá použitím a zdokonalením této metody s cílem rozšířit její využití, zejména se zaměřením na syntézu sloučenin snižujících hladinu cholesterolu na příkladu ezetimibu. Výzkum začíná zkoumáním stability různých funkčních skupin za podmínek reduktivní aminace zprostředkované HSiCl3 s dimethylformamidem jako katalyzátorem, čímž se vytváří základní představa o rozsahu reakce. Mezi identifikovanými stabilními funkčními skupinami je i pentafluorosulfanylový (SF5) fragment, známý svými výraznými vlastnostmi a potenciálem v medicinální chemii. Výzkum se zabývá použitelností této metody na aldehydy a prochirální ketony, což ukazuje její všestrannost. Na základě těchto poznatků studie směřuje k vývoji a použití asymetrické verze reduktivní aminace zaměřené na ezetimib a jeho analogy. Syntetická cesta zahrnuje katalytické využití dříve syntetizovaného chirálního katalyzátoru Kenamid ve spojení s trichlorsilanem, který nabízí výhody oproti tradičním metodikám z hlediska...