Using CRISPR-Cas9 gene editing to engineer the next generation of CAR T cells

Abstract

Chimeric antigen receptor (CAR T) cell therapy is currently a successful treatment for hematological malignancies and is also a rapidly evolving field of research for treating solid tumors. The potential clinical expansion of this therapy depends on overcoming many obstacles, such as the persistence of CAR T cells in the hostile tumor microenvironment, induced toxicities, or the need for the transplant to be autologous. These limitations can be mitigated by CRISPR-Cas9 gene editing, which has the potential to create CAR T cells resistant to inhibition, modulate cytokine release, decrease the risk of cytokine release syndrome or neurotoxicity, and create allogeneic CAR T cells that do not cause graft-versus-host disease. Improvements in the CRISPR-Cas9 technology field, such as the development of base and prime editors, further increase safety by bypassing the dangerous double-strand break in the genome. Although many of these modifications are still subjects of research, there are a number of ongoing or already completed clinical trials that have implemented CRISPR-Cas9 technology in their CAR T cell engineering processes.

Chimeric antigen receptor T (CAR T) bunečná terapia je v súčasnosti úspešnou liečbou hematologických malignít a rýchlo sa rozvíja aj v oblasti výskumu liečby solídnych nádorov. Potenciálne klinické rozšírenie tejto terapie je závislé na prekonaní mnohých prekážok, ako je napríklad perzistencia CAR T buniek v mikroprostredí nádoru, spôsobená toxicita alebo potreba autológnej transplantácie. Tieto obmedzenia je možné znížiť CRISPR-Cas9 génovou editáciou, ktorá má potenciál vytvoriť bunky CAR T odolné voči inhibícii, modulovať uvoľňovanie cytokínov, znížiť riziko syndrómu uvoľňovania cytokínov alebo neurotoxicity a vytvoriť alogénne CAR T bunky, ktoré nespôsobujú ochorenie štepu proti hostiteľovi. Vylepšenia v oblasti technológie CRISPR-Cas9, ako napríklad vývoj base a prime editorov, ďalej zvyšujú bezpečnosť tým, že obchádzajú nebezpečný dvojvláknový zlom v genóme. Hoci mnohé z týchto úprav sú stále predmetom výskumu, existuje niekoľko prebiehajúcich alebo už dokončených klinických skúšok, ktoré implementovali technológiu CRISPR-Cas9 do svojich procesov pri výrobe CAR T buniek.