Targeted azole prodrugs with antifungal activity

Abstract

Invazivní plísňové infekce, ve velké většině případů způsobené patogeny z rodu Aspergillus nebo Candida, představují závažnou globální hrozbu. Jedná se o velmi vážná onemocnění, která postihují zejména imunokompromitované pacienty, a každoročně vedou k více než 1,7 milionu úmrtí.1 Navzdory závažnosti tohoto problému jsou stále možnosti antimykotické léčby poměrně omezené. Současná antimykotická léčba je založena především na azolech, jejichž účinnost je ale často snížena v důsledku zvýšené toxicity, nízké biologické dostupnosti a fungální rezistence.2 Proto se snažíme vyvinout nová azolová antimykotika ve formě proléčiv, která by selektivně cílila na specifické fungální enzymy, čímž by ideálně došlo k zmírnění nežádoucích účinků. Námi navržená proléčiva obsahují vybrané azoly, modifikované self-immolativním linkerem připojeným ke specifickému sacharidu prostřednictvím glykosidické vazby. Taková glykosidická vazba by měla být štěpena extracelulárními fungálními glykosidázami, což by vedlo k uvolnění azolového léčiva přímo v místě houbové infekce. Klíčová slova: azol, antifungální, proléčivo, cílené doručení

Invasive fungal infections (IFIs), mostly caused by Aspergillus or Candida species, represent a severe global threat. IFIs are serious diseases of great concern especially in immunocompromised patiens, annually leading to more than 1.7 million deaths.1 Despite its seriousness, there is insufficient amount of available antifungal therapeutics. Current antifungal treatments rely mainly on azole drugs which often suffer from increased toxicity, low bioavailability and drug resistance, among others.2 Therefore, we aim to develop novel antifungals in the form of azole prodrugs which would selectively target specific fungal enzymes and would ideally avoid undesired off-target effects. Our designed prodrugs contain selected azoles, modified by the attachement of a self-immolative (SI) linker to a specific carbohydrate through a glycosidic bond. Such glycosidic bond should undergo cleavage by extracellular fungal glycosidases, resulting in release of the azole drug directly at the site of fungal infection. Keywords: azole, antifungal, prodrug, targeted delivery