Protein tau se kooperativně sdružuje do kohezních obálek, které chrání mikrotubuly před štěpícími enzymy

Abstract

Tau protein se přednostně se nachází v neuronálních axonech, navázaný na mikrotubuly. U neu- rodegenerativních onemocnění, souhrnně nazývaných tauopatie, je nesprávná funkce tau často spojována s abnormální fosforylací tau a koreluje s axonální degenerací a ztrátou celkového množství mikrotubulů (Kneynsberg et al., 2017). Tau může chránit mikrotubuly před enzymy štěpícími mikrotubuly, jako je katanin (Qiang et al., 2006) a regulovat transport molekulárními motory podél mikrotubulu (Vershinin et al., 2007; Dixit et al., 2008). Nicméně je stále nejasné, jak tau tyto regulační funkce provádí. Pomocí in vitro rekonstituce a TIRF mikroskopie jsme ukázali, že molekuly tau se mohou vázat na mikrotubuly dvěma odlišnými způsoby: buď jako (i) jednotlivé molekuly tau nezávisle difundující na povrchu mikrotubulů, nebo jako (ii) kooperativně vázané tau, které tvoří kohezivní tau "obálky" obklopující povrch mikrotubulu (Siahaan et al., 2019; Tan et al., 2019; Siahaan et al., 2022). Zjistili jsme, že tvorba tau obálky mění rozmístění tubulinových dimerů v rámci mikrotubulu, a to tak, že zhutňuje mikrotubul pod vznikající tau obálkou. Extenze mikrotubulu naopak indukuje rozložení tau obálky (Siahaan et al., 2022). Tau obálky tvoří selektivně propustnou bariéru, která inhibuje motory kinesinu-1 a zároveň umožňuje...

Tau is a microtubule-associated protein that is preferentially found in the neuronal axons. In neu- rodegenerative diseases, collectively termed tauopathies, malfunction of tau and its detachment from axonal microtubules, often associated with abnormal phosphorylation of tau, are correlated with axonal degeneration and loss of microtubule mass (Kneynsberg et al., 2017). Tau can protect microtubules from microtubule-degrading enzymes such as katanin (Qiang et al., 2006) and regulate transport by molecular motors along the microtubule (Vershinin et al., 2007; Dixit et al., 2008). However, how tau carries out these regulatory functions is still unclear. Using in vitro re- constitution and TIRF microscopy, we show that tau molecules can bind to microtubules in two distinct modes: either as (i) single tau molecules independently diffusing on the microtubule sur- face, or (ii) cooperatively-bound tau that form a cohesive tau "envelope" enclosing the microtubule lattice (Siahaan et al., 2019; Tanetal., 2019; Siahaan et al., 2022). We found that tau envelope formation alters the spacing of tubulin dimers within the microtubule lattice, where envelope for- mation compacted the underlying lattice, and lattice extension induced tau envelope disassembly (Siahaan et al., 2022). Tau envelopes form a selectively...