The effect of variations in GRIN genes on the biogenesis and functional properties of the NMDA receptor

Abstract

Exprese a aktivita ionotropních glutamátových receptorů řídí přenos signálu na excitačních synapsích v centrálním nervovém systému. Hlavní skupinou jsou pro vápník propustné NMDA receptory, jež jsou důležité pro různé formy synaptické plasticity, klíčového mechanismu v procesu učení a tvorby paměti. NMDA receptory jsou heterotetramerní komplexy a jsou zastoupeny třemi typy podjednotek: GluN1, GluN2A-D a GluN3A-B. Každá podjednotka se skládá ze čtyř domén, přičemž intracelulární C-terminální doména tvoří až polovinu celé podjednotky NMDA receptoru (GluN2A/2B). Řada důkazů ukazuje na to, že hypofunkce NMDA receptorů hraje důležitou roli v patogenezi neuropsychiatrických poruch, včetně schizofrenie. Schizofrenie se vyznačuje vysokou mírou dědičnosti, avšak její genetické pozadí není zatím dostatečně dobře probádáno. Předchozí studie identifikovaly v lidském genomu několik jednotlivých lokusů, které přispívají k náchylnosti k onemocnění, včetně GRIN genů kódujících NMDA receptory. Pomocí sekvenování jsem v kohortě pacientů postižených schizofrenií a kontrolních subjektů identifikovali a anotovali genetické varianty ve všech genech GRIN. Předložená disertační práce je zaměřena na funkční analýzu genetických variací v oblastech kódujících promotory a intracelulární domény receptorů. Genetické variace v...

The expression and activity of ionotropic glutamate receptors control signal transduction at the excitatory synapses in the central nervous system. The major class are the calcium-permeable NMDA receptors that are fundamental for the various forms of synaptic plasticity, a key mechanism in the process of learning and memory formation. NMDA receptors are heterotetrameric and are represented by three types of subunits: GluN1, GluN2A-D, and GluN3A-B. Each subunit consists of four domains, with the intracellular C-terminal domain accounting for up to half of the entire NMDA receptor subunit (GluN2A/2B). A body of evidence indicates that the hypofunction of the NMDA receptor plays an important role in the pathogenesis of several neuropsychiatric disorders, including schizophrenia. Schizophrenia is characterised by a high degree of heritability, but its genetic background is not yet fully understood. Previous studies have identified in the human genome several individual loci that contribute to disease susceptibility, including the GRIN genes encoding NMDA receptors. Using a sequencing approach, we identified and annotated genetic variations across all GRIN genes in a cohort of schizophrenia patients and control subjects. The submitted doctoral thesis focuses on the functional analysis of the genetic...