Development of pharmacophore-guided molecular docking protocol for design of SARS-CoV-2 main protease inhibitors

Abstract

Covid-19 is a highly contagious potentially life-threatening disease caused by the SARS-CoV-2 coronavirus. The virus is responsible for a global pandemic and has claimed over 6 million human lives between years 2020 and 2022. To limit the spread of SARS-CoV-2, numerous vaccines have been developed and applied. For already infected individuals, antiviral drugs are applied. An important validated target is the main protease of SARS-CoV-2 (Mpro ). Although thousands of inhibitors have been prepared and one is used in clinical practice (sold under the name of Paxlovid), improved computational protocols to design new active compounds are needed. The computational approach used here is based on pharmacophores. By curating and inspecting 298 structures of Mpro /inhibitors complexes retrieved from the Protein Data Bank (PDB), we have generated six distinct pharmacophores featuring different binding modes. With their aid, we have carried out molecular docking, whose effectiveness was evaluated by measuring root-mean-square deviation (RMSD) of the generated poses with respect to the native conformations. The routine captured 177 out of 213 ligands naturally binding to the active site of the protein with 127 (72% of the captured) generated with RMSD within 2 Å relative to the native conformation....

Covid-19 je vysoce nakažlivé onemocnění, jehož původcem je koronavirus SARS-CoV-2. Tato nemoc způsobila globální pandemii a mezi lety 2020 a 2022 si vyžádala přes 6 milionů lidských životů. Vedle očkování proti SARS-CoV-2 přispívajícímu k prevenci vážných průběhů onemocnění představuje použití antivirotik důležitý přístup k léčbě Covid-19. Ověřeným terapeutickým cílem vývoje antivirotik je hlavní proteáza viru SARS-CoV-2 označovaná jako Mpro . Ačkoli bylo navrženo mnoho inhibitorů, z nichž jeden (prodávaný jako Paxlovid) se již používá v klinické praxi, stále přetrvává potřeba vývoje nových výpočetních metodologií pro učinnější návrh nových látek. Tato práce používá pro návrh inhibitorů tzv. farmakofory. Nejprve jsme prozkoumali 298 struktur komplexů Mpro s inhibitory, které byly získány z databáze proteinových struktur (Protein Data Bank; PDB). Definovali jsme 6 skupin látek vázajících se do aktivního místa proteinu odlišnými vazebnými módy. Na základě těchto skupin jsme vytvořili 6 unikátních farmakoforových hypotéz. Ty jsme využili při molekulárním dokování, jehož účinnost byla kvantifikována měřením směrodatné odchylky (angl. root-mean-square deviation, RMSD) generovaných konformací vůči nativním konformacím. Prezentovaný protokol zachytil 177 z 213 ligandů, které se přirozeně vázaly do...